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全心全意就为医生服务，一心一意只为造福医生。 结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。最近对人类CRC的基因组学，转录组学和蛋白质组学的研究已经鉴定出许多基因组改变，并揭示了该疾病的广泛分子异质性。然而，快速积累的组学数据尚未将新的生物标志物和药物靶标带入临床。 肿瘤和正常组织之间的整体蛋白质组学差异对癌症生物标志物发现至关重要，但尚未在大型肿瘤队列中系统地表征。信号蛋白和途径通常是癌症治疗的有吸引力的靶标，但缺乏对人CRC的整体磷酸化蛋白质组学分析。癌症免疫疗法的最新进展强调了生物标志物预测免疫检查点抑制反应和选择新抗原用于个性化疫苗开发的迫切需要。蛋白质组学可以为这些需求提供新的方法。 在过去十年中，基因组学研究已经系统绘制了人类癌症的遗传改变，但这些改变对蛋白质组的直接影响还知之甚少。NIH临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）的蛋白组学研究表明，将蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据与基因组数据相整合，才能改善对癌症通路的鉴定。 近期，NIH临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）对前瞻性收集的结肠癌队列进行了蛋白质组学研究，在Cell期刊发表了结肠癌蛋白组学分析揭示可能的新疗法的研究报道。 研究人员收集了110例结肠癌患者的结肠癌组织和对应的癌旁组织及患者的血液样本，对组织样本进行了全外显子测序，拷贝数芯片分析，RNA测序，microRNA测序，label-free 鸟枪法蛋白组学分析；此外还进行了TMT整体和磷酸化蛋白分析。 通过比较蛋白组学和磷酸化蛋白组学分析得到结肠癌相关的蛋白和磷酸化位点的列表，包括已知和预测的新的生物标志物，药物靶标和癌/睾丸抗原。蛋白质组学整合不仅优先考虑基因组学数据推断的靶标，例如拷贝数驱动因子和突变衍生的新抗原，而且还有一些新的发现。 RB1是第一个被鉴定的肿瘤抑制基因，其在结肠癌中的扩增和过表达与其在其他癌症中经常发生的突变及缺失相矛盾。作为肿瘤抑制剂，Rb通过抑制E2F转录因子来阻止细胞增殖，但当Rb磷酸化后这种抑制作用被解除。通过定量磷酸化蛋白组学分析发现，至少50％的样品中有6个Rb磷酸化位点，包括调节E2F的四个结合位点（即T373，S807，S811和T826）。肿瘤样本中总Rb蛋白水平是正常癌旁组织的1.58倍，而磷酸化Rb的水平是正常癌旁组织的1.84倍，与总Rb的提高水平相比具有显著差异。由此可见，在肿瘤样本中不仅是总Rb明显升高，在其中包含磷酸化Rb的显著升高。通过SRAR法预测的E2F1活性在肿瘤和正常癌旁组织之间的变化与总Rb和磷酸化Rb变化呈正相关。因为未磷酸化的Rb可抑制E2F1活性，所以总Rb和E2F1活性之间的显著正相关性表明肿瘤中总Rb的增加可归因于磷酸化Rb，而不是未磷酸化的Rb。E2F1活性与磷酸化Rb之间的正相关性可能反映出一个正向反馈循环，其中E2F1转录上调细胞周期蛋白E，其激活CDK2，因此磷酸化的Rb和并减轻E2F1抑制可促进细胞的增殖。更深入的分析表明结肠癌中Rb磷酸化的变化与凋亡标志基因呈负相关，因此，磷酸化Rb似乎具有抗细胞凋亡作用。 此外，蛋白质组学确定了微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤中CD8 T细胞浸润减少和糖酵解增加之间的关联，表明糖酵解作为克服MSI-H肿瘤对免疫检查点阻断的抗性的潜在靶点。蛋白质组学为生物学发现和治疗发展提供了新的途径。 原文链接： https://www./cell/fulltext/S0092-8674(19)30292-2 |
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