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华山大众传染病学50讲-第二十一讲 “追寻生命本质，探索前进之路”，欢迎来到“华山大众传染病学50讲”，让我们每周学习一个传染病案例，通过一年的时间轻松掌握常见的传染病知识。 导管相关血流感染（CR-BSI）是指在医疗过程中，由于治疗需要在人体血管内留置相关的导管，由此造成相关的感染。临床上往往越是危重的病人在救治过程中留置中心静脉导管的机会也越多，时间也会越长，因此发生导管相关血流感染的机率也就越高。 导管相关血流感染无论是病原体分布还是治疗的药物选择都不同于其他部位的感染，在治疗的效果上来看，单纯的抗感染治疗往往疗效欠佳，最后又不得不拔除相关的导管才能使感染得以控制。这是为什么呢？本讲我们从一项临床研究开始讲起。  这项研究是为了研究从导管相关感染的患者的血培养中分离到的表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）的来源，研究想了解这种造成导管相关感染（CRIs）的细菌到底是从哪里来的。  Hickman导管是一种带有皮下隧道的中心静脉导管 研究分为几步进行： 首先，采集来自患者房间的环境的样本，以及在插入导管之前的皮肤采样进行的细菌培养。使用分子生物学技术分析来自这些样品的细菌。 第二步是分析在插入导管后从血液样本和导管中分离到的细菌。 最后再将导管插入之前和之后分离的细菌进行比较。 根据以下方案定期取得来自不同位置的样本进行培养。 （i）在用70％乙醇或0.5％氯己定进行皮肤消毒之前，从插入部位的皮肤和空气样品中获取样本。 （ii）插入导管后，但在伤口闭合之前，从导管的两个出口部位采样。 （iii）在住院期间，每周两次从来自导管的出口部位和内部以及直接从两个Hickman导管通道进行血液采样。 （iv）在发烧的情况下，额外从出导管的出口部位和内部以及直接从两个Hickman导管通道进行一次血液采样，另外还从外周静脉进行一次血培养。只要发烧持续，这些调查每天进行。 （v）当符合指征时，由外科医生移除Hickman导管，并分别培养尖端，隧道和接入端分别进行细菌培养。 分析结果表明，表皮葡萄球菌的两种基因型在分离株中占优势。这两种密切相关（克隆）类型的表皮葡萄球菌在插入导管之前的13％（11/86）空气样本和44％（33/75）皮肤样本中就已经被发现。 插入导管后，这两种克隆类型的阳性率增加：未显示临床感染证据的导管中阳性率为53％（33/62），与CRI相关的导管中阳性率达到了74％（139/188）。 尽管使用万古霉素（一种通常非常有效杀死表皮葡萄球菌的的药物）迅速治疗，但有70％被这两种克隆类型感染的导管必须除去才能阻止感染。 研究发现：在75％的病例中，导致CRI的表皮葡萄球菌菌株似乎来自皮肤。  污染导管的扫描电子显微照片 此外，根据血液肿瘤学检查方案，大多数患者会在进入血液科后的第一周内植入Hickman导管。这可能解释了为什么在Hickman导管插入时，44％的患者已经在他们的皮肤上携带这两个克隆。 让我们来思考以下问题： 1. 引起CRIs的表皮葡萄球菌的可能来源在哪里？ 2. 概述生物膜形成的基本过程。 3. 什么物理特性使产生生物膜的细菌难以在临床环境中治疗？ 4. 既然表皮葡萄球菌对万古霉素敏感，为什么70％的导管必须被移除才能阻止感染？ 5. 描述几种可以解释生物膜相关细菌群体的抗菌素耐药性的假说。 凝固酶阴性葡萄球菌ABC 凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）是人体皮肤正常菌群的一部分。这些生物具有相对低的毒力，但越来越多地被认为是临床上导致血流和其他部位感染的重要病原菌。 CoNS感染的风险因素包括留置外来装置和免疫妥协。这些生物可以是临床上导致感染的微生物，但也是临床标本中的常见污染细菌。 CoNS作为引起CRI的主要病原体的出现归因于假体和留置装置的植入，增加使用肠外营养比例（静脉内输送营养素），以及免疫功能低下的个体存活率的提高。 表皮葡萄球菌占人体皮肤分离葡萄球菌的一半以上，临床标本的CoNS中超过75％都是表皮葡萄球菌。 使用血管内装置是CoNS血流感染的重要原因。 CoNS约占重症监护病房血液分离株的三分之一，使这些生物体成为医院血流感染的最常见原因。 在CoNS阳性的血培养患者中，约12％至25％的患者有明显的血流感染。 CoNS具有促进皮肤表面存活，生物膜形成，与组织和假体表面粘附以及免疫逃逸相关成分的决定因素。 经验性治疗CoNS感染的首选药物是万古霉素，它通常是耐甲氧西林的CoNS感染的主要治疗方法。在由于已知为甲氧西林敏感的CoNS引起的感染的情况下，首选的药物是苯唑西林。 生物膜的形成和控制 生物膜的粘附和产生是CoNS在各种生物材料中特别容易存活的重要因素。 美国疾病控制和预防中心和美国国立卫生研究院估计，所有慢性感染中的65％至80％可归咎于微生物生物膜形成。 这些慢性感染多是由诸如白色念珠菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌等微生物引起的。  留置导尿管上的金黄色葡萄球菌生物膜 生物膜的结构 细菌生物膜由附着在表面上的微生物组成，并嵌入粘稠的细胞外多糖层中。成熟的生物膜具有复杂的组织。细胞外多糖基质形成柱状和旋钮状支架，其中嵌入了相互依赖的细菌群。这些结构包含通道和大的缝隙，允许液体在生物膜中流动，有效地将营养物质和氧气输送到细胞并带走废物。 虽然成熟的生物膜是一种相互依赖的细菌的复杂微生物生态系统，但它的形成只需要两个基本步骤：可逆附着和不可逆附着。当浮游（自由游动）细菌粘附到表面上可溶解的有机物质时，发生可逆附着。细菌的外部组分（例如菌毛或鞭毛）暂时粘附在生物体分解或排泄留下的有机物质上。附着可以刺激细菌细胞分泌粘多糖，其在细胞周围形成基质并且不可逆地将它们胶合到表面。  生物膜发展的五个阶段：（1）初始附着(可逆附着)，（2）不可逆附着，（3）成熟期I，（4）成熟期II，和（5）分散。图中的每个发育阶段与显影的铜绿假单胞菌生物膜的显微照片配对。所有显微照片显示为相同的比例。 生物膜的功能 细菌细胞分泌多糖基质（matrix），帮助细菌存活在恶劣的环境中。环境压力条件的改变，例如干燥或pH和温度的变化，生物膜基质也会随之改变。 生物膜可以提供对一些原生动物的保护。生物膜的基质还用于收集和浓缩生物膜周围环境中发现的必需营养素。除了正常的耐药机制外，生物膜中的细菌可以被细胞外基质保护，这可以限制抗生素和消毒剂的扩散，使生物膜细菌能够在有效杀死浮游细菌的条件下存活。 生物膜引起的问题 由于生物膜粘附在塑料上，它们通常在植入的假体、医疗装置和导管上形成，导致慢性感染。同时细菌对生物膜内抗菌剂的耐药性是一种时间依赖性现象。生物膜建立后不久，细菌对抗菌剂的敏感性通常表现出对数下降。通常，移除医疗设备是摆脱感染微生物的唯一解决方案。  人体内原发的和继发的生物膜感染 生物膜也可以将营养物质发酵，导致酸性产物产生。这些酸会导致牙齿蛀牙（牙菌斑是牙齿上的生物膜）。  牙菌斑就是牙齿上的生物膜  定期看牙医洁牙也就是去除牙部的生物膜 许多行业都受到生物膜的困扰，因此也在不断研究，寻找控制生物膜的对策。冷却塔和热交换器中的金属水管道被生物膜连续腐蚀。厚厚的生物膜也可以减少水流量。因此相关行业试图尽量通过新技术来减少与水接触的表面的损害。  水管中会产生厚厚的生物膜，阻碍水流 类似的道理，生物膜还可以迅速腐蚀雨水渠和下水道管的水泥管。 生物膜还引发船舶和水下结构上的海洋无脊椎动物的定植，导致相关结构的持续破坏。 船舶底部同样也受到生物膜的侵犯，造成表面破坏 如何控制生物膜 经常观察到抗生素治疗可以产生临床效果，但随后在停止治疗的数天或数月内复发，除非移除植入物。 如果基质限制化学物质的扩散，生物膜对抗生素和消毒剂的抵抗力更强。植入的医疗设备目前多带有抑制生物膜形成的化学物质涂层。 高浓度的氯或阳离子表面活性剂用于控制管道中的生物膜生长。 由于生物膜的不断再生，需要定期处理。 最后我们来总结一下，生物膜是导致导管相关血流感染难以根除的一个重要原因。临床中，慢性感染迁延不愈一多半的原因要归咎于微生物生物膜的形成。 临床上常见的病原体，诸如白色念珠菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌等都可以产生生物膜，造成治疗失败。 除了医疗领域，工业中制冷制热用的水循环的管道，海洋中船舶，城市建设中的排水管道都会收到生物膜的侵犯，因此对于生物膜的研究是多个领域都关注的一个科学问题。 其实我们之前有一讲提到的一种病原体也是产生生物膜的高手哦，你能猜出是哪种细菌吗？你还能说出哪些生活中的生物膜现象呢？临床上哪些感染的治疗困难也是由于生物膜造成的呢？请在留言区留言，和大家一起过过招吧！ 编写 王新宇 编辑 王新宇 校对 王新宇 |
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