晚期肾癌个体化治疗案例分享

来源：E讲堂

嘉宾：李杰

相对传统化疗药物，分子靶向药物以其低毒、高效等特性逐渐成为恶性肿瘤治疗的重要手段。但靶向药物治疗在临床应用中，仍有些不良反应需要临床医师提高警惕。早期快速诊断并采取有效干预措施是改善肿瘤患者预后的重要手段，对改善患者生活质量和提高靶向治疗效果也尤为重要。

积极应对不良反应

舒尼替尼中国IV期临床研究显示：105例患者中大多数受试者（58例，59.2%）可以完成50mg剂量4/2标准治疗方案，而对舒尼替尼标准治疗耐受性差的患者积极进行剂量调整，患者最终可耐受，不良反应可管理。

舒尼替尼中国IV期临床研究，减量情况

剂量调整的具体操作：

1. 毒性反应在1/2级时，维持原有剂量水平；

2.  毒性反应3级时，停药至毒性≤1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗。若再次出现3级反应，则下调1个剂量水平；

3. 毒性反应4级时，停药至毒性≤1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗

与化疗不同的是，不良反应是靶向药物临床疗效的预测指标，患者出现不良反应恰恰是药物有效的表现。

不良反应是靶向药物临床疗效的预测指标

探索优化给药方案

根据舒尼替尼的药代动力学特点，每日重复给药或按治疗方案重复周期给药，舒尼替尼将在10-14天内达到稳定的药物浓度。所以舒尼替尼4/2方案治疗2周起血小板减少明显，不良反应常常在第三周出现。

舒尼替尼4/2方案治疗2周起血小板减少明显

起始使用舒尼替尼50mg qd 4/2方案给药，若患者毒性不耐受，有两种不良反应的管理方案：

1. 剂量减少。根据患者个体的安全性和耐受性，当舒尼替尼50mg qd 4/2方案给药毒性不耐受时，以12. 5 mg 为梯度单位逐步调整剂量，最低剂量为25 mg；

2. 剂量中断。将舒尼替尼4/2方案（用药4周，停药2周）改为2/1方案（用药2周，停药1周）。

探讨舒尼替尼治疗转移性肾癌的优化给药方案：RAINBOW研究，分析了舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的安全性和治疗结局：

RIANBOW研究设计

疗效结果显示：根据耐受性将舒尼替尼 4/2方案进行剂量优化能够带来更多生存获益，4/2方案序贯2/1方案组的中位PFS达到了30.2个月，中位OS未达到。

RAINBOW研究，疗效数据

安全性方面，舒尼替尼50 mg4/2方案剂量优化后≥3级毒性发生率显着下降。

RAINBOW研究，安全性数据

舒尼替尼优化给药方案改善中国转移性肾细胞癌患者的耐受性、疗效和健康相关生活质量的回顾性研究显示：

疗效方面，舒尼替尼剂量优化方案疗效与4/2方案相当，中位PFS方案转化组和标准4/2方案组分别为9.5个月、9.4个月，无显著差异。在肿瘤反应率方面没有差异。

PFS数据

安全性方面，剂量优化方案组的不良反应率显著低于标准4/2方案组，疲劳、手足综合征、中性粒细胞减少、腹泻明显减少。

不良反应发生率

剂量调整

整体而言，常见的提高药物暴露量有4种剂量调整方法：

1.   持续用药直到不能接受的不良反应出现后进行简单的减少剂量；

2.   在治疗初始或根据毒性相应调整剂量；

3.   根据特定基因型对药物药代动力学的影响决定剂量；

4.   患者导入期间无严重毒性，继而在标准剂量用药时进行剂量滴定。

一项研究证明提高阿昔替尼的暴露量可提高患者的PFS和OS。

提高阿昔替尼暴露量可提高患者PFS和OS

阿昔替尼治疗晚期肾癌的剂量调整指南中指出：

1.  阿昔替尼起始剂量5mg BID，若患者因一些药物不良反应可降低阿昔替尼给药剂量至3mg BID或2mg BID，甚至暂停用药或永久中止给药；

2.  若患者至少连续2周耐受阿昔替尼5mb BID治疗，且满足以下条件：血压正常，收缩压≤150mmHg并且舒张压≤ 90mmHg，未接受降压药物治疗，没有3级或4级不良反应，可以增加剂量至7mg BID

3.  使用相同标准，耐受7mg BID的患者可以增加至最大剂量10mg BID。

阿昔替尼（剂量调整或不调整）治疗转移性肾细胞癌的随机 II 期研究显示：

研究设计

主要终点：阿昔替尼剂量滴定组ORR达54%，显著优于安慰剂滴定组；

主要研究终点ORR

次要终点：阿昔替尼剂量滴定组PFS为14.5个月，与安慰剂组无差异；阿昔替尼剂量滴定组OS达42.7个月，数值上长于安慰剂组；

PFS数据

OS数据

安全性：阿昔替尼滴定不会造成不良反应发生率显著上升。

不良反应发生率

总结

·  靶向药物治疗的不良反应管理、治疗持续时间和用药剂量选择是实现更优疗效的关键因素；

·  为积极应对不良反应，应熟悉不良反应的情况、提供患者教育、提供预防控制不良反应的辅助护理，并制定个性化剂量和治疗计划；

·  舒尼替尼临床应用过程中，可通过剂量减少或剂量中断来管理不良反应。用药过程中应毒性不耐受将4/2方案转化为2/1方案不会影响疗效的同时能够降低不良反应发生率；

·  临床治疗过程中，提高阿昔替尼暴露量可提高患者PFS和OS，对于耐受性佳的患者可考虑阿昔替尼剂量滴定。

病例分享

患者，男性，21岁，腹部疼痛26天入院。

2010年入院CT检查发现，右肾肿块破裂，考虑右侧肾癌伴破裂出血。随后行右侧肾癌根治性切除术，肿块大小8*5*4cm，术后病理提示：肾透明细胞癌，Fuhrman分级III~IV级。

2012年随访过程中发现双肺多发小结节，考虑转移可能。

2012年8月2日给予舒尼替尼 50mg qd 4/2方案治疗。患者不良反应明显——手足综合征、乏力、血小板减少，血压升高至180mmHg/100mmHg，甲状腺功能减退。

因患者无法耐受药物不良反应，后更改为舒尼替尼 50mg qd 2/1方案，患者血小板恢复至正常水平，血压恢复至120mmHg/85mmHg，乏力明显好转，可自行入院复查，方案维持至2015年。

2016年复查发现椎体旁有软组织肿块影，考虑转移可能。行椎体软组织肿块及其附件切除，术后维持原有治疗，舒尼替尼 50mg qd 2/1方案，目前情况稳定。

互动答疑

Q：什么情况下实施个性化方案？个性化治疗需要注意哪些地方？

李杰：个性化方案主要是患者在不能耐受严重不良反应时实施，在患者能够耐受不良反应的情况下依旧是首选FDA批准的50mg qd 4/2方案。个性化治疗一个是剂量的调整，舒尼替尼可按12.5mg剂量梯度减少；另一个是方案的调整，即从舒尼替尼4/2方案调整为2/1方案。