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前列腺癌治疗又有哪些新进展？

一

转移性前列腺癌一线治疗：

卡巴他赛优于阿比特龙或恩杂鲁胺

一项比较预后不良转移性前列腺癌治疗的临床II期研究结果表明，卡巴他赛（CAB）一线治疗的临床获益率高于阿比特龙（ABI）或恩杂鲁胺（ENZ）。而循环肿瘤DNA（ctDNA）升高以及AR、TP53基因突变与不良生存预后相关。（摘要号5003）

这是一项随机性、前瞻性临床II期研究。预后不良转移性前列腺癌患者随机接受CAB治疗（A组：45例）或雄激素受体（AR）靶向治疗（B组：50例，由研究者选择ABI或ENZ），在疾病进展时交叉。

主要研究目的是对比临床获益率（CBR），包括前列腺特异性抗原（PSA）下降≥50%（PSA50），客观缓解率（OR）或疾病稳定（SD）≥12周。同时，对血浆进行连续取样并监测ctDNA的变化。

研究结果显示，基线ctDNA分数>15%（中位数）与较短的无进展生存期（PFS）有关（中位PFS：2.8个月 vs 8.4个月，HR 2.54，P<0.001）, 也和较短的总生存期（os）相关（中位os：14.0个月vs="" 38.7个月，hr="" 2.64，p="">

在53%、45%、31%、23%和21%的患者ctDNA中分别检测到AR、TP53、PI3K通路、RB1和DNA修复相关突变。较短的PFS和OS与AR表达增加有关（HR分别为2.57和3.59）也和TP53缺陷相关（HR分别为2.62和3.33）。

同时有TP53和RB1缺陷的患者的PFS/OS相比仅有TP53缺陷的患者差。6%的患者检测到可能会破坏配体结合域的AR重排，这部分患者具有较短的PFS（HR 2.60），和较短的OS（HR 2.27）。

二

Toparp-B研究：PARP抑制剂能够有效治疗转移性前列腺癌

Toparp-b研究的临床II期研究结果表明，对于既往经过多次治疗且伴有DNA损伤修复（DDR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），PARP抑制剂奥拉帕利具有抗肿瘤活性，其中以BRCA 1/2基因突变的患者最敏感。（摘要号 5005）

研究者对接受≥1次紫杉类化疗后发生进展的mCRPC患者进行肿瘤活检以及基因测序，检测DDR基因的改变。患者按1:1随机分至奥拉帕利400mg组或300mg组，排除两组缓解率（RR）≤30%的患者。

研究结果显示，98名患者（中位年龄67.6岁）被随机分组，其中92名患者接受治疗。所有患者接受雄激素剥夺治疗（ADT）进展，其中99%为多西他赛治疗后，90%为阿比特龙/恩杂鲁胺治疗后，38%为卡巴他赛治疗后。

奥拉帕利400mg组的总RR为54%，300 mg组的总RR为37%。中位随访期为17.6个月，总的中位PFS为5.4个月。

对不同基因突变亚组的RR进行分析显示：BRCA1/2亚组为80%（24/30；中位PFS 8.1个月）；PALB2亚组为57%（4/7；中位PFS 5.3个月）；ATM亚组为37%（7/19；中位PFS 6.1个月）；CDK12亚组为25%（5/20；中位PFS 2.9个月）；其他基因（ATRX、CHEK1、CHEK2、FANCA、FANCF、FANCG、FANCI、FANCM、RAD50、WRN）亚组为20%（4/20；中位PFS 2.8个月）。

在BRCA1/2（22/30；73%）和PALB2（4/6；67%）亚组中PSA下降50%的患者比例最高。

三

TITAN研究：阿帕鲁胺联合治疗显著改善mCSPC预后

TITAN研究显示，阿帕鲁胺（Apalutamide，APA）+ADT治疗转移性去势敏感性（mCSPC）患者，可显著改善患者影像学无进展生存期（rPFS）和OS，且耐受良好。（摘要号：5006）

这是一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，mCSPC患者不论疾病严重程度按1:1随机接受APA+ADT或安慰剂+ADT，28天为一个周期。主要终点：rPFS和OS。

研究结果显示：中位随访22.6个月时， APA组（n=525）66%的患者和安慰剂组（n=527）46%的患者仍在继续治疗中。APA组rPFS（HR 0.48；P<>

APA组OS（HR 0.67；P=0.0053）显著改善，死亡风险降低33%。APA组和安慰剂组均未达到中位OS。

此外，APA显著改善了使用细胞毒药化疗的开始时间（HR 0.39；P<0.0001）。两组3 级不良事件（apa组42%="" vs="">

四

mCRPC：PI3K/MTOR通路抑制剂联合治疗初显身手

一项关于PI3K/MTOR通路抑制剂Ly3023414联合恩杂鲁胺用于阿比特龙治疗后进展的mCRPC的研究表明，该联合方案安全性良好，且能够延长患者rPFS，在AR-V7阴性的患者中最为显著。（摘要编号5009）

这是一项双盲、安慰剂对照、随机的临床1b/2 期的临床研究。在1b期研究中，患者在开始联合方案治疗前先接受Ly3023414（200mg，bid）一周。在2期研究中，患者按照1:1随机接受恩杂鲁胺（160mg/d）+安慰剂或Ly3023414（200mg，bid），每28天一个周期。主要研究终点为按照PCWG2标准评估的PFS（血清学、影像学或死亡）。

1b期研究结果显示，Ly3023414+恩杂鲁胺联合治疗是可耐受的，在13例入选的患者中观察到1例剂量限制性毒性。平均Ly3023414暴露保持在有效范围内，尽管与恩杂鲁胺联用后下降了30%。

II期研究共纳入129例患者，随机分至Ly3023414+恩杂鲁胺组（n=65）或安慰剂+恩杂鲁胺组（n=64）。两组中位PFS分别为3.7个月个2.9个月（HR 0.66；P=0.0208）。

五

KEYNOTE-365：免疫联合治疗mCRPC缓解持久

KEYNOTE-365最新研究结果显示，帕博利珠单抗+恩杂鲁胺在经阿比特龙治疗后的mCRPC中展现出了持久缓解，且安全性可耐受。（摘要号5010）

KEYNOTE-365是一项1b/2期临床队列研究，纳入阿比特龙治疗失败或无法耐受≥4周阿比特龙治疗mCRPC患者，患者之前未接受过化疗，在筛查前6个月内发生PSA或影像学进展。

患者接受帕博利珠单抗（200mg IV Q3W）+口服恩杂鲁胺（160mg/d）。主要终点是安全性和PSA缓解率（PSA下降 ≥50%）。

研究结果显示，共有69例患者接受了治疗。中位数随访时间为9个月。有效性详见表1。

表1 有效性结果

63例（91%）患者发生治疗相关不良事件，其中最常见的为疲劳（30%）、皮疹（23%）和恶心（22%）。28例（41%） 发生3/4级治疗相关不良事件，最常见的是皮疹（10%）。没有发生治疗相关不良事件造成的死亡。

本文首发：医学界肿瘤频道