ASCO 2019 会议报道（一）

生物_医药_科研 2019-06-02

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编者按

2019年5月31日-6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在芝加哥召开，南京鼓楼医院泌尿外科青年医生张顺受郭宏骞教授委派参与此次盛会。ASCO成立于1964年，是全球规模最大、最具影响力的肿瘤专业学术组织，致力于肿瘤的预防、治疗及患者生活质量的改善。其会员覆盖全球100多个国家，包括来自肿瘤学及相关领域的40000多名医疗护理专家。每年六月初，ASCO年会均在美国中部城市芝加哥举行，探讨肿瘤学领域的最新进展。本届参会人数超过40000名，共有2450多篇会议报道和壁报交流，另外有2500多篇摘要在线发布。

ASCO内容主要分布在消化、呼吸、血液等肿瘤领域，泌尿系肿瘤所占比例相对较小。除了大家最常关心的OS、PFS等，大会同样会花精力去关注和聚焦患者的生存质量、不良反应等。本次大会的主题“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient（关心每一位患者，向每位患者学习）”也突出了这一点。限于医疗环境和医患供需的严重失衡，国内的医务工作者往往会忽略这些。让我们怀着对生命的尊重：To Cure Sometimes，To Relieve Often，To Comfort Always。

会议于当地时间5月31日下午开始，首日日程泌尿外科方面仅涉及到前列腺癌领域。下面，就让我们来看看有哪些精彩内容吧！

1.TITAN研究：结果喜人

Apalutamide是杨森的第二代抗雄激素药物，可强效抑制AR活化、核转位、与共激活因子的结合和AR介导的基因表达。

TITAN研究旨在确定ADT 联合APA（Apalutamide）能否更有效地改善 mCSPC 受试者的总生存期（OS）或影像学无进展生存期（rPFS）。方法：在这项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究中，将mCSPC受试者按Gleason评分、既往多西他赛的使用情况和地区等进行分层，然后随机分配（1：1）至APA（240 mg / d）或安慰剂组（PBO）。所有患者都接受了持续的ADT。主要终点是rPFS和OS。首次计划的OS中期分析发生在约50％的预期事件之后。结果：525例患者随机分配至APA，527例随机分配至PBO。基线情况：中位年龄为68岁; 8％的患者有过局部治疗; 11％使用过多西紫杉醇；63％为高瘤负荷，37％为低瘤负荷。中位随访时间为22.6个月，66％的APA和46％的PBO患者仍在接受治疗。APA显著改善rPFS（HR，0.48; 95％CI，0.39-0.60; p<0.0001），死亡或放射学进展风险降低了52％，且在所有分析的亚组中均观察到了获益。PBO组中位rPFS为22.1 mos，APA组尚未达到。

APA的OS也显著改善（HR，0.67; 95％CI，0.51-0.89; p = 0.0053），死亡风险降低了33％。两组均未达到中位OS。

APA组的化疗开始时间也显著延迟（HR，0.39; 95％CI，0.27-0.56; p<0.0001）。3或4级不良事件（AEs）（42％APA，41％PBO）的发生率相似，由AE引起的停药率（8％APA，5％PBO）较低。结论：mCSPC的患者，包括高瘤负荷、低瘤负荷以及之前使用过多西紫杉醇患者，使用ADT联合APA可以显著改善rPFS和OS，其安全性是可接受的。

本次研究结果也同步发表在The New England Journal of Medicine 。

对参与其中研究的小编来说，能在大会现场听到如此出色的研究结果，内心还是很激动的。

在美国，Apalutamide (Erleada)于2018年2月获批，用于治疗存在高转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。此次批准，使Erleada成为全球首个治疗nmCRPC的药物。在欧盟，Erleada于2019年1月获批相同的适应症。

国家药品监督管理局药品审评中心于5月29日正式公布了Apalutamide等26个无异议的品种作为第二批临床急需境外新药品种。Apalutamide (Erleada) 本次因在非转移性去势抵抗性前列腺癌（NMCRPC）中临床优势明显，获得CDE的认可。按照相关规定，Apalutamide 被列入临床急需境外新药名单，可直接提出上市申请，CDE建立专门通道并在6个月内完成技术审评。

距离国内上一个前列腺癌药物治疗的“利器”--醋酸阿比特龙上市已经过去了四年。令人欣慰的是，最快今年年底，Apalutamide的上市将会让泌尿科和肿瘤科医生又多一个强有力的抗癌武器，而广大患者也会多一份选择和希望。

2.Alliance A031201研究：

出乎意料

本研究是对比恩杂鲁胺与恩杂鲁胺+阿比特龙和泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的III期临床试验

方法：根据 PCWG 2标准证实存在进展，排除既往使用过恩杂鲁胺或阿比特龙治疗或在mCRPC使用紫杉烷的患者，然后按1：1随机分配至恩杂鲁胺或恩杂鲁胺+阿比特龙，保持ADT治疗。主要终点是OS，次要终点包括rPFS和治疗PSA下降。结果：2014年1月至2016年8月期间，恩杂鲁胺组为657名，恩杂鲁胺+阿比特龙组为654名。15.6％的患者为高风险，35.3％为中度风险，48.1％为低风险。中位OS分别为33.6 mo（95％CI 30.5-36.4）和32.7 mo（29.9-35.4），p = 0.53。

50％的PSA下降率为80％和76.5％。

3-5级不良事件分别为55.6％和68.8％。由于不良事件引起的治疗中断发生率分别为5％和12％，退出率分别为5％和13％，进展或死亡率分别为57％和48％。结论：醋酸阿比特龙加入恩杂鲁胺不会延长mCRPC患者的生存期。该组合比单用恩杂鲁胺产生更多的AE。

在今年 ASCO-GU我们报道了来自意大利圣基亚拉医院的Orazio Caffo教授CHEIRON研究的初步结果。它是恩杂鲁胺联合多西他赛治疗mCRPC的Ⅱ期随机临床研究，初步结果显示恩杂鲁胺联合多西他赛较单用多西他赛显著改善疾病控制率，但同样不能提高OS。

随着药物选择越来越多，大家都在不断尝试联合治疗以期更好的治疗效果。目前几项恩杂鲁胺联合阿比特龙或多西他赛治疗mCRPC临床试验的初步结果都提示不能显著延长OS。随着越来越多临床研究的关注，也许在亚组分析的特定人群中能取得 “意料之中”的结果。

3.TOPARP-B研究：靶向时代已经来临

Olaparib（奥拉帕尼）是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的抑制剂。目前已被批准用于治疗BRCA基因突变的卵巢癌。这种药物被认为对于DNA修复相关基因缺陷引起的癌症有着良好作用。

既往TOPARP-A的单臂临床研究结果，证实了奥拉帕尼在经化疗后多线治疗的转移性CRPC患者（尤其是有DNA修复缺陷患者）的初步疗效和安全性。

TOPARP-B试验：奥拉帕尼治疗转移性去势抵抗前列腺癌携带DNA损伤修复缺陷患者的2期随机试验研究方法：对紫杉醇化疗≥1次后mCRPC进展的任何DDR基因的改变的患者以1:1随机分配至400mg或300mg奥拉帕尼BID，旨在排除任一组中≤30％的缓解率（RR）。主要终点RR定义为放射学缓解（RECIST 1.1）和/或PSA50％下降和/或循环肿瘤细胞（CTC）计数转换（Cellsearch系统；≥5至<5），4周后确认。次要终点包括无进展生存期（PFS），耐受性。研究结果：92名患者接受治疗且主要终点可评估（70名RECIST可评估；89名PSA50％可评估；55名CTC可评估）。所有患者在ADT后疾病进展； 99％为多西他赛后，90％为阿比特龙/恩杂鲁胺，38％为卡巴他赛后。

400mg组中的总RR为54％（95％CI 39%~69％，达到主要终点的阈值），300mg组中总RR为37％（95％CI 23%~53％）。中位随访时间为17.6个月，整体中位PFS（mPFS）为5.4个月。亚组分析表明，每个基因突变的应答率为：BRCA1/2 80％（24/30；mPFS 8.1个月）; PALB2 57％（4/7；mPFS 5.3个月）; ATM 37％（7/19；mPFS 6.1个月）; CDK12 25％（5/20；mPFS 2.9个月）;其他[ATRX，CHEK1，CHEK2，FANCA，FANCF，FANCG，FANCI，FANCM，RAD50，WRN] 20％（4/20；mPFS 2.8个月）。在BRCA1/2（22/30； 73％）和PALB2（4/6；67％）亚组中观察到最高的PSA50％应答率。

研究结论：奥拉帕尼对存在DDR基因缺陷的mCRPC具有很强的抗肿瘤活性，对BRCA1/2异常肿瘤最敏感。

尽管mCRPC的治疗有了一些令人瞩目的进展，但是迄今为止仍没有针对前列腺癌不同分子亚型的特异性治疗运用于临床。奥拉帕尼的出现或许可以使前列腺癌在精准药物治疗的道路上迈出具有现实意义的一步。小编觉得“何时”进行前列腺癌基因检测会在不久的将来取代 “是否”进行基因检测成为大家讨论的话题。

4.TAXOMET研究：二甲双胍的跨界之旅

二甲双胍是应用广泛的降糖药，除了降血糖的作用，还被逐步发现在抗衰老、抗肿瘤等方面作用。一些回顾性队列研究表明，二甲双胍可降低前列腺癌发生率和死亡率，添加二甲双胍可以增强mCRPC患者的多西他赛化疗的疗效。那二甲双胍的泌尿跨界之旅顺利吗？

一项前瞻性多中心随机对照Ⅱ期研究TAXOMET，比较多西他赛联合二甲双胍与多西他赛联合安慰剂治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC），主要研究终点为PFS反应率（≥50%降低），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、PFS、OS、毒性和生活质量（QoL）。研究共纳入99例患者，二甲双胍联合组和对照组没有观察到区别，其中PSA反应率两组均为72%，ORR均为28%，临床或生物学中位PFS，两组分别为7.3个月和5.8个月，P=0.848，中位OS两组分别24.2个月和19.7个月（P=0.53）。不良事件方面，除了二甲双胍组有腹泻更常见的趋势（70%和50%，P=0.072；3～4级事件较少）外，其余两组之间没有差异。根据治疗期间两组之间的QLQ-C30评分，QoL没有差异。TAXOMET研究表明，二甲双胍的添加并未给患者带来任何获益。

尽管二甲双胍在本研究遭遇滑铁卢，但在本次大会的其他肿瘤领域也会有相应研究结果出炉，希望能听到胜利的声音。我们往往期望用一个副作用较小的药物来增强现有的疗效，比如度他雄胺联合阿比特龙治疗前列腺癌等。尽管道路是曲折的，但我们坚信前途是光明的。

5. EORTC 1333 / PEACE III研究：多多益善

Ra223是镭的同位素，通过发射高能α射线，促使骨转移部位的肿瘤细胞双链 DNA 发生断裂，其射程仅为 2-10个细胞长度，可减少对周围正常组织的损害。目前被 FDA 批准用于治疗合并骨转移但无其他内脏转移的去势抵抗性前列腺癌。EORTC 1333 / PEACE III研究比较的是恩杂鲁胺联合Ra223氯化镭与单用恩杂鲁胺在应用骨保护剂后的骨折率。

既往ERA223研究显示阿比特龙与Ra223氯联合治疗后骨折率显着增加。因此，FDA和EMA建议不要使用这种组合。应用骨保护剂（唑来膦酸、地诺单抗等）能否减轻骨折风险，并且恩杂鲁胺 +氯化镭组合中是否存在这种风险目前尚不清楚。EORTC 1333 / PEACE III研究显示显示无症状mCRPC中恩杂鲁胺的骨折风险为13％，与既往的报道一致。当将Ra223加入到恩杂鲁胺中时，这种风险显着增加至33％。引人注目的是，在首次注射Ra223前至少6周开始强制性连续给予骨保护剂几乎可以消除风险，这强调了治疗mCRPC患者骨保护剂应用的重要性。

小编在临床中对于mCRPC患者常规应用双磷酸盐类等骨保护剂。双磷酸盐类药物的主要作用机制是阻挡破骨细胞对骨的破坏溶解和抑制破骨细胞的活性，应用时需要注意肾功能损害、颌面骨坏死等不良反应。

6. ARAMIS研究：关注生活质量和疼痛

Darolutamide是拜耳公司研发的具有独特化学结构的非甾体雄激素受体拮抗剂，其分子构象与Enzalutamide及Apalutamide不同，与AR受体具有高亲和力，具有较强的拮抗作用，可抑制前列腺癌细胞的受体功能和生长。

ARAMIS研究探索的是Darolutamide对患有非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的患者的疼痛和生活质量（QoL）的影响。在今年ASCO-GU上我们也做过相关报道。研究显示：Darolutamide较安慰剂组显著延长患者无转移生存期，明显改善疼痛进展时间和生存质量（QoL）。试验中Darolutamide的不良反应（如高血压、癫痫发作、精神损害、骨折等）同安慰剂组无明显差异，展现出良好的安全性。

7.GETUG-AFU 16:五年后再来

本研究是一项来自法国的前瞻性、多中心、随机对照3期临床研究，对挽救性放疗联合短期内分泌治疗和单纯挽救性放疗进行比较。

研究方法：T2、T3或T4a的接受过根治性手术的前列腺癌患者；根治性手术后至少6个月PSA保持在0.1 ng/ml，之后出现升高（0.2-2 ng/ml）；没有临床病灶的证据；未接受内分泌治疗或放疗。患者随机分配至标准挽救性放疗组（RT组）或放疗联合短期内分泌治疗组（RT+HT组，因此内分泌治疗时间为6个月）。主要研究终点为无进展生存。

2016年在Lancet Oncol.首次报告了随访5.3年的PFS数据（RT+HT vs. RT：80% vs. 62%；p< 0.0001）。而本次大会，研究者带来了最新的数据。截止2019年3月，平均随访时间为112个月。无论低风险组还是高风险组，RT+HT组均显著延长PFS（HR =0.54，CI95% 0.43-0.68，p<0.0001）。RT组和RT+HT组的10年MFS率分别为69%（CI95% 63-74）和75%（CI95% 70-80）。

此次随访9年的数据显示，挽救放疗联合短期放疗可显著改善患者10年无转移生存率，证实了该策略可被视为根治性前列腺切除术后挽救治疗的新标准。本项目研究者称，未来5年、10年会再次向大家汇报后续随访。

小编和同行的几位教授均不禁感慨，随着医学发展，前列腺癌患者的生存期越来越长，越早发现治疗效果越好。

继续教育

今天的Education Session（继续教育）部分是关于PSMA在前列腺癌诊断和治疗方面的进展。Education Session内容主要是展示本年度各个瘤种最重要、最热门的话题，目的是向参会人员传递最近的临床研究进展信息。

我科对PSMA的研究和应用也做了大量工作，陈梦霞博士、张成伟博士在今年五月的AUA 2019会议上进行了相关发言（点此查看）。目前，我科在6月1-2日举行的“第一届中德前列腺癌诊疗论坛”也对PSMA的研究与应用进行了热烈的讨论，欢迎大家关注。

小编日常负责科室30余项药物临床试验，对相关培训也是很感兴趣。正好发现有个讲座：How to Initiate and Integrate Clinical Trials Into Your Practice。听下来以后感慨，临床试验责任重大，而其中临床研究者是最容易犯错误的，也是政府监管的重点。