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免疫治疗，可谓当今肿瘤治疗领域的「当红炸子鸡」，国际、国内相关研究的发布更是连篇累牍。 近些年来，以 Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab 等为代表的免疫检查点抑制剂一路「披荆斩棘」，拿下黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等众多适应证；在泌尿系肿瘤方面，肾癌、膀胱癌、尿路上皮癌亦为之征服，然而作为发病率最高的泌尿系肿瘤——前列腺癌，在免疫治疗时代浪潮来临之时却似乎有些滞后，事实果真是这样吗？ 事实上，早在数十年前，就有学者使用细胞因子对前列腺癌展开了免疫治疗的尝试；而在近些年，Sipuleucel-T 等肿瘤疫苗的研究应用取得突破进展；各种免疫检查点抑制剂也在不遗余力的「开拓」前列腺癌免疫治疗的新战场 [1]。 细胞因子时代，失败之中窥见「曙光」 最早在前列腺癌免疫治疗中进行尝试的是白介素（IL）-2，然而最初的几项尝试均未能取得令人满意的结果，无论采用何种剂型或给药方式，亦或者是否联合干扰素（IFN）-α等其他细胞因子，IL-2 未显示出显著降低 PSA 或延长生存期的治疗活性。此后 IFN-α、肿瘤坏死因子（TNF）-α及 IFN-α-2b 的联合应用尝试同样失败 [1]。 不过在屡屡的失败中也迎来了曙光，巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）单药或与免疫调节剂沙利度胺联用显示出显著的降低 PSA 和控制疾病进展的作用 [1]，展现了治疗的潜力，也为后续的研究发展奠定了基础。 肿瘤疫苗开启前列腺癌免疫治疗成功之门 肿瘤疫苗属于主动免疫疗法，采用自体或同种异体的、活的或灭活的肿瘤细胞或其提取物接种机体，激发机体的特异性抗肿瘤免疫反应 [2]。 Sipuleucel-T 是其中最为人熟知的一种。Sipuleucel-T 属于自体抗原呈递细胞（APC）疫苗，通过采集患者外周血 APC 并与重组 GM-CSF、前列腺酸性磷酸酶（PAP）在体外共同孵育，待肿瘤抗原呈递至 APC 后回输至患者体内。其关键性大规模 III 期临床试验 IMPACT 显示，相比于安慰剂，Sipuleucel-T 能够显著延长转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的总生存期（OS）至 25.8 个月。这使其得以获得美国 FDA 的上市批准，可以说为前列腺癌免疫治疗开启了成功之门 [1,2]。 在此之前，另一个比较知名的前列腺癌疫苗是 GVAX。作为全细胞疫苗，GVAX 来源于前列腺癌细胞株，导入 GM-CSF 基因后即高表达 GM-CSF 并刺激巨噬细胞、粒细胞等的活性 [2]。早期临床试验显示 GVAX 具有治疗活性，但随后的 2 项独立 III 期临床试验分别因疗效不佳和死亡率升高而被迫中止 [1]。但针对 GVAX 的研究探索并未停滞，ASCO 2017 大会上报道了一项 GVAX、环磷酰胺联合 Degarelix 用于高危前列腺癌根治术前新辅助治疗的早期研究，其初步结果显示三药联合相比 Degarelix 单药可能有延缓生化复发的趋势 [3]。 此外，还有更多肿瘤疫苗正在持续研发中，如多肽疫苗 PROSTVAC-VF、核酸疫苗 CV9103 等，早期临床研究已证实其安全性和初步的疗效验证，目前正在开展的 III 期临床试验有望在近期揭晓其治疗前景 [2]。 挫败中「前赴后继」的免疫检查点抑制剂 目前已上市的免疫检查点抑制剂主要包括 CTLA-4 抑制剂 Ipilimumab 以及 PD-1/L1 抑制剂 Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab 等，然而这些在其他癌种大红大紫的药物，在前列腺癌领域却显得有些「沉闷」。 Ipilimumab 率先在前列腺癌中开展了研究，根据 I/II 期研究的结果，Ipilimumab 单药或与放疗联合可降低 mCRPC 患者的 PSA 水平。随后的两项 III 期研究分别对 Ipilimumab 单药和骨靶向放疗后序贯 Ipilimumab 治疗 mCRPC 进行了疗效验证，然而事与愿违，虽然 Ipilimumab 的使用有延长无进展生存期（PFS）的趋势，但却未能显著改善 OS [1,4]。 PD-1/L1 抑制剂用于前列腺癌治疗的研究正如火如荼的进行着，然而 2 项 I 期研究提示，单独应用 PD-1/L1 抑制剂似乎未能使 mCRPC 患者获得客观缓解，有学者认为这与前列腺癌基因突变负荷相对较低有关 [1]，因而有越来越多的研究转向了联合治疗。在 ASCO 2017 大会上，一项小型早期研究提示，Durvalumab 联合奥拉帕尼使 71%（5/7）的 mCRPC 患者 PSA 下降＞50%；另一项在 ARV7+的 mCRPC 患者中开展的联合治疗研究也显示了令人期待的效果，Ipilimumab 联合 Nivolumab 可使患者获得 9.5 个月的 OS [5,6]。 除此之外，更多正在进行或即将进行的 PD-1/L1 联合治疗研究在 ASCO 2017 大会发布，包括 Pembrolizumab 联合化疗或新型内分泌药物治疗 mCRPC 的 Ib/II 期临床研究（KEYNOTE-365） [7]，以及 Atezolizumab 联合恩杂鲁胺治疗 mCRPC 的 III 期研究 [8]，相关研究结果值得期待。 其他形式免疫治疗的研究现况与进展 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）、免疫调节剂以及干扰肿瘤免疫微环境的药物是前列腺癌免疫治疗研究的另一些方向。CAR-T 治疗需要组织特异性膜蛋白的存在，因此，有研究团队正针对靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的 CAR-T 治疗展开 I 期研究 [1]。虽然 CAR-T 在血液肿瘤治疗研究中实现了突破，但在前列腺癌中还需静观其效。 来那度胺在前期临床研究中显示对 mCRPC 具有治疗活性，但在 III 期研究中发现，来那度胺联合化疗的严重并发症发生率过高，且未能延长 OS [2]。此外，髓源性抑制细胞（MDSC）被证实可浸润于多种肿瘤组织，并直接或间接抑制抗肿瘤免疫反应 [1]。Tasquinimod 是针对 MDSC 表面关键调节分子的口服小分子抑制剂，临床前研究显示其具有抑制血管生成、抗肿瘤和免疫调节功能，但最终的 III 期临床试验未证实其具有 OS 改善的作用 [9]。另一个作用于肿瘤免疫微环境的药物是舒尼替尼，虽然本身并非免疫治疗药物，但相关研究显示其可增加肿瘤微环境 T 细胞浸润和 APC 的成熟、并减少 MDSC 的浸润；在一项 III 期临床试验中，舒尼替尼显著延长了 mCRPC 患者的 PFS，但并未能延长 OS [9]。 前列腺癌免疫治疗的困难、挑战和展望 前列腺癌的免疫治疗研究仍然是一个相当「年轻」的课题，虽然肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂、CAR-T、免疫调节剂等大量研究正在开展，但目前仅有 Sipuleucel-T 获得了成功。目前面临的挑战或需要考虑的问题包括：前列腺癌免疫治疗的最佳介入时机、疗程长短、疗效评估、联合治疗模式等。 总体而言，目前前列腺癌的免疫治疗大多局限在 mCRPC 阶段，患者通常肿瘤负荷较高、免疫功能在化疗药物、糖皮质激素等的作用下受到抑制，这是否是影响免疫治疗疗效的因素，以及免疫治疗能否提前到病程更早期都是值得探讨的问题 [2]。 对于前列腺癌免疫治疗的未来发展，联合或者说综合治疗是重要的方向。正如前文所述，ASCO 2017 已经展示了大量有关前列腺癌联合免疫治疗的研究结果和探索方向。免疫检查点抑制剂、Sipuleucel-T、免疫调节剂等药物之间如何联合，以及免疫治疗如何与化疗或阿比特龙等新型内分泌药物联合都需要进一步研究探索，期待这些综合治疗探索能为前列腺癌患者带来更好的疗效。 参考文献 [1] Rekoske B T, Mcneel D G. Immunotherapy for prostate cancer: False promises or true hope?[J]. Cancer, 2016, 122(23):3598-3607. [2] 刘剑平, 王禾. 去势抵抗性前列腺癌免疫治疗新进展 [J]. 中华外科杂志, 2016, 54(10):787-791. [3] J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5077). [4] Rijnders M, De W R, Boormans J L, et al. Systematic Review of Immune Checkpoint Inhibition in Urological Cancers[J]. European Urology, 2017. [5] J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5026). [6] J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5035). [7] J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr TPS5089). [8] J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr TPS5090). [9] Noguchi M, Koga N, Igawa T, et al. Clinical development of immunotherapy for prostate cancer[J]. International Journal of Urology, 2017. |
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