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A:前:列腺癌患者就诊时，很多已发生局部侵犯或远处转移，5年生存率仅为54%左右。此类前列腺癌患者经过内分泌治疗、放疗、化疗后，多数发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其临床治疗效果及预后较差。 一、CRPC 据欧洲泌尿协会指南，血清睾酮<50ng/dL或<1.7nmol/L合并以下两者之一：①生化进展：间隔1周的连续3次前列腺特异性抗原（PSA）上升，2次增高的幅度超过最低值50%，并且PSA>2ng/mL；②影像学进展：骨扫描发现≥2个新骨病灶或RECIST评估软组织病灶增大。 前列腺癌具有雄激素依赖性，阻断睾丸来源的雄激素剥夺治疗是前列腺癌治疗的传统方案，但随着病情进展，AR信号通路仍能通过：①残余的雄激素生产；②AR扩增；③AR基因突变；④AR剪接变异体；⑤ AR共激活因子上调；⑥被酪氨酸激酶信号转导激活；⑦旁路AR信号转导等多种途径直接及间接再活化等多种机制激活通路促进病情进展至CRPC。此外肿瘤免疫、癌症干细胞、上皮－间质转化紊乱、DNA修复障碍等机制也可导致CRPC的发生和发展。 二、药物治疗 1.细胞毒性药物化疗 细胞毒性药物紫衫烷类药物已成为CRPC的标准化疗方案，较米托蒽醌方案进一步增加了骨痛的控制率，延长总生存期。有研究显示，多西他赛治疗的mCRPC 患者中位OS显著延长，可明显提升mCRPC患者OS；卡巴他赛联合泼尼松与多西他赛相比，PFS和中位OS上相当，且对多西紫杉醇失败的CRPC有效。也被用于多西他赛治疗失败后的CRPC二线化疗方案。 2.雄激素剥夺治疗 ①雄激素生物合成抑制剂 醋酸阿比特龙是雄激素生物合成抑制剂，可高度特异性且不可逆结合于雄激素合成限速酶CYP 17，从而阻断雄激素生物合成，可有效地延长患者的中位OS，并可缓解患者的疼痛及延缓骨转移的进程。因其治疗中盐皮质激素（醛固酮）水平升高，需联用强的松等糖皮质激素来降低可能引发体液潴留、水肿、低血钾症及高血压等不良反应。 ②雄激素受体拮抗剂 新型非甾体AR拮抗剂类药物(恩扎卢胺、阿帕他胺及Darolutamide，通过靶向AR信号通路：①阻断雄激素受体；②抑制核移位；③影响与DNA的结合，以阻断AR信号通路。与第一代药物比卡鲁胺相比，与AR的亲和力更高，在抑制核移位和阻断DNA的结合方面更强。均可以有效地延长患者中位OS，并将相对转移或死亡风险降低。此外，新型AR抑制剂EPI和热休克蛋白抑制剂OGX-427的临床前研究均显示其有一定的抗肿瘤活性，有待临床验证。 3. 靶向治疗 ①DNA修复 主要药物：奥拉帕利是一种新型口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（RARP）抑制剂，可抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡。它能显著提高新型内分泌治疗药物失败后伴有BRCA1/2或ATM基因突变的mCRPC患者的OS，延长3.39个月。 ②抗血管生成治疗 抗血管生成治疗药物目前有贝伐珠单抗、他喹莫德和卡博替尼。贝伐珠单抗联合多西紫杉醇或者联合替西罗莫司治疗CRPC患者，临床疗效有限。他喹莫德为新型的血管生成抑制剂，Ⅱ期临床试验证实其可显著延长患者的无疾病生存时间。卡博替尼对CRPC患者具有抗肿瘤效应，但未能改善OS。 ③其他靶向治疗药物 前列腺癌在研发的靶向药物较多：如针对PI3K-mTOR抑制剂BEZ235和AKT抑制剂GDC0068，其临床前研究均表现出显著的抗PCa肿瘤活性。针对WNT信号通路抑制剂Porcupine尚在研发阶段。以PSMA为靶点的抗体偶联药物、细胞免疫疗法和放射免疫疗法等正在研究。 4. 免疫治疗 目前前列腺癌免疫治疗大致分为：疫苗类、免疫检测点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等治疗措施，总体而言适用人群仍有限，且制备工艺复杂，价格也相对昂贵。 ①树突状细胞疫苗Sipuleucel-T能延长无症状或轻微症状CRPC患者的OS，成为FDA批准用于mCRPC的首个免疫调节药物。病毒疫苗、核酸疫苗和全肿瘤细胞疫苗疗效和安全性仍有待验证。 ②免疫检查点抑制剂Ipilimumab单药或联合nivolumab在mCRPC患者中治疗获益有限。 ③PSMA特异性嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗策略是以PSMA为靶点的新型免疫疗法，在mCRPC患者的Ⅰ期临床试验中显示出抗肿瘤效果。 三、总结和展望 研究发现AR依然是促使CRPC发生、发展的关键因素，因此目前mCRPC一线治疗是在去势治疗基础上联用化疗、新型内分泌药物治疗。分子靶向治疗、免疫疗法作为CRPC治疗新方向，但目前适用人群有限且价格昂贵，更多相关研究需进一步开展。 |
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