2019ASCO︱王亮教授：弥漫大B细胞淋巴瘤二线方案，到底谁最安全有效？

生物_医药_科研 2019-06-03

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编者按：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）经标准的一线R-CHOP方案治疗后，仍有三分之一的患者会发展为疾病复发或难治。自体造血干细胞移植（ASCT）能为部分复发难治DLBCL患者带来长期生存的机会。通常，ASCT之前需要行挽救性化疗，其中R-ICE方案（美罗华、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）和R-DHAP方案（美罗华、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂）是两种全球范围内应用最广泛的挽救性化疗方案；另外，常用的化疗方案包括R-GDP（美罗华、吉西他滨、地塞米松、顺铂）、O-DHAP（ofatumumab、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂）、O-ICE（ofatumumab、异环磷酰胺、阿糖胞苷、卡铂、依托泊苷）和DR-ICE（dacetuzumab、美罗华、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）。这些琳琅满目的二线方案，到底谁最安全有效呢？让我们在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，尝试寻找答案吧。

一项网络荟萃分析（摘要号：e19037）纳入了5项II/III期RCT研究（共计1480例复发难治DLBCL患者），以R-ICE方案作为对照组，比较以上5种挽救性化疗方案的完全缓解率（CR）及不良事件（AE）发生率。结果发现，与R-ICE相比，R-DHAP、R-GDP、O-ICE、O-DHAP、DR-ICE其CR均无明显优势；而在AE方面，与R-ICE相比，R-DHAP和O-DHAP则显著增加了严重不良事件的发生率。因此，在没有新药加入的前提下，R-ICE方案可以作为挽救治疗的优选。然而，采用R-ICE方案治疗后，仅有半数的患者接受了后续的ASCT，而未能取得缓解的患者，中位OS仅4.4个月，预后极差，因此亟需新药联合方案来改善挽救治疗的有效率。

在本届ASCO会议中报道了MOR208联合来那度胺治疗复发难治DLBCL的结果(摘要号：7521)。MOR208是Fc段增强的人源化抗CD19单克隆抗体，可用于治疗表达CD19的B细胞恶性肿瘤（包括DLBCL、滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病）。一项IIa期研究（NCT01685008）给我们展示了MOR208单药的疗效，在复发难治DLBCL组中，ORR虽仅有26%,但持续缓解时间超过12个月，那么MOR208联合来那度胺治疗复发难治DLBCL的效果如何呢？一项单臂II期L-MIND研究（NCT02399085）为我们揭开谜底。

该研究纳入的合格人群（N=81）接受了不超过三线的化疗方案，其中有一线治疗必须包括抗-CD20治疗，器官功能良好但不适合行自体造血干细胞移植治疗。中位年龄为72岁（41-87岁），其中19名（23%）患者诊断后1年内复发（早期复发），32名（40%）患者对美罗华方案治疗没有反应或出现病情进展，34例（42％）对其最后一次治疗无效，21/40（26%/49%）名患者为non-GCB/GCB-DLBCL，42名（52%）患者IPI评分为3-5。研究方案包括最多12个疗程的治疗，28天为一疗程，其中MOR208剂量为12 mg/kg iv，前三个疗程每周一次给药（在第1疗程第4天加用负荷剂量），之后每2周一次给药；来那度胺25 mg po d1-21。12个疗程后无疾病进展的患者，可继续接受MOR208 12mg/kg iv q2w直至肿瘤进展。研究的主要终点是独立审查委员会（IRC）根据Cheson 2007标准评估的ORR。结果表明，MOR208联合来那度胺治疗方案耐受性良好，72%的患者接受来那度胺剂量≥20mg/d。治疗相关的严重不良事件发生率为17%，主要是感染（10%）或中性粒细胞缺乏伴发热（5%）。研究者评估的完全缓解（CR）和部分缓解（PR）分别为33%和25%，ORR达58%，与IRC评估结果相当（ORR 54%；CR 32%）。IRC对各个亚组ORR进行分析：既往接受过至少两线方案治疗的患者ORR为46%，美罗华耐药患者ORR达59%，最后一次治疗无效的患者ORR达56%，早期复发的患者ORR达58%，基线IPI(3-5分)患者的ORR为57%，non-GCB患者ORR达71%，GCB患者达53%。研究者评估的PFS中位数为16.2个月（95%CI:6.3–NR）,OS中位数未达到（95%CI:18.6–NR）。显然，MOR208联合来那度胺这一chemo-free的免疫靶向治疗方案可使预后不良的复发难治DLBCL患者获益，获得持久的PFS。目前该研究仍在继续评估中，我们期待其进一步结果。或许该有效的免疫靶向方案联合现有标准二线方案，能够为所有复发难治DLBCL患者带来更大的获益。