美国东部时间5月31日,2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在芝加哥盛大开幕,今年的会议主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。作为全世界规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议,众多最新研究进展将在ASCO年会上公布。 中山大学肿瘤防治中心 在今年ASCO会议上,中山大学附属肿瘤医院蔡修宇教授报道了一项中国实体瘤患者PD-L1表达水平与TMB、MSI的相关性研究。自2018年4月9日至2018年12月26日,共入组了197位实体瘤患者,包含了包括肺癌、结直肠癌、胃癌等18种癌症。收集所有患者的新鲜肿瘤组织或FFPE样本,对所有的样本进行靶向测序(包含605个基因),分析计算TMB,利用免疫组化检测分析PD-L1的表达,此外采取多重荧光PCR法检测分析MSI(位点包括NR27, NR21, NR24, BAT25, BAT26)状态。 研究结果 197例实体瘤患者中,18.78%(37/197例)的患者PD-L1在肿瘤细胞中高表达(≥50%),74.11%(146/197例)的患者低表达(1%~49%);5.08%(10/197例)的患者为微卫星不稳定高表达(MSI-H);4.06%(8/197例)的患者为高TMB(>20 Muts/Mb),29.44%(58/197例)的患者为中TMB(>6且≤ 20Muts/Mb)。其中37例PD-L1高表达的患者中,仅有1例为TMB-H,3例为MSI-H。而在PD-L1表达阴性(<1%)的患者中,57.14%(8/14例)的患者为TMB-H或者MSI-H(3例仅TMB-H,3例仅MSI-H,2例为TMB-H且MSI-H)。在10例MSI-H的患者中,有4例为TMB-H。 研究结论 从初步的研究结果可知,在实体瘤患者中PD-L1表达水平与TMB、MSI存在一定相关性, PD-L1表达阴性的患者为TMB-H或MSI-H的概率高于PD-L1表达阳性的患者,MSI-H与TMB-H呈正相关。 在一项十万人测序研究[1]中,Foundation Medicine比较了TMB和MSI-H之间的关系,样本来自其中同时拥有TMB和MSI数据的6万多个患者样本数据,结果发现在MSI-H的患者中,97%的患者TMB不小于10 Muts/Mb,83%的患者不小于20 Muts/Mb,反之,只有16%的高TMB的患者为MSI高度不稳定,所以MSI-H可能是导致高TMB的一个因素。可以将MSI-H理解为高TMB的一个子集,绝大多数MSI-H的患者都为高TMB,但高TMB的患者,并非都是MSI不稳定型,还有相当一部分患者是MSI稳定型。我们的研究结果与本研究一致。 2018年,MSK[2]对240例接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的相关资料进行总结和分析时,发现PD-L1表达高低和TMB高低无关。PD-L1表达量低的,TMB不一定低;TMB低的,可能PD-L1表达是高的。PD-L1表达量和TMB同时都高的患者,疗效最好,临床获益率为50%;两者都低的患者,使用PD-1抑制剂,临床获益率只有18.2%。TMB与PD-L1表达是两个独立的生物标志物。此外Checkmate 026研究[3]也能很好说明TMB与PD-L1表达是两者独立的生物标志物,在PD-L1表达>5%的NSCLC患者中,Opdivo相比化疗,PFS(4.2 vs 5.9个月)和OS(14.4 vs 13.2个月)都没有显著提高,宣告实验失败。但在回顾性研究中发现,相比PD-L1表达,TMB能很好地区分免疫获益人群。我们的研究结果和MSK的这项研究结果不一致,需要更大样本来探究PD-L1表达水平和TMB及MSI的关系。 1. Chalmers ZR,Connelly CF,Fabrizio D,et al.Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden[J].Genome Med,2017,9(1):34. 2. Rizvi H,Sanchez-Vega F,La K,et al.Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing[J].J Clin Oncol,2018,36(7):633-641. 3. Carbone DP,Reck M,Paz-Ares L,et al.First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2017,376(25):2415-2426. |
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