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有效的免疫治疗应该是：提高免疫效应细胞数量和提高效应力；发现更多的肿瘤抗原；消除肿瘤相关的免疫抑制；准确靶向肿瘤中的免疫检查点。 来自约翰·霍普金斯医院的Kimberly Levinson教授在ASCO年会上介绍了妇科恶性肿瘤免疫治疗的最新进展。 美国食品药品监督管理局（FDA）目前已经批准了多种免疫疗法用于肿瘤治疗，且适应证在不断扩展，下图是一些免疫疗法近两年新批准的适应证（图1）。 图 FDA近两年批准的免疫治疗适应证 免疫单药治疗在妇科肿瘤的成就 免疫单药治疗用于卵巢癌的研究表明，PD-L1+ 的患者总生存期（OS）明显短于PD-L1- 的患者（p=0.023），而OS与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的水平负相关。 免疫治疗用于卵巢上皮癌的研究发现， PD-L1表达越高患者ORR越高：肿瘤比例评分（CPS） ≥1，患者客观缓解率（ORR）为10.2%；CPS ≥10，患者ORR为17%，PD-L1高表达是免疫单药治疗的优势人群。 免疫单药治疗用于子宫内膜癌的研究发现，POLE突变、高度微卫星不稳定性（MSI-H）和微卫星稳定（MSS）的患者对免疫治疗的反应更好。帕博利珠单抗于2017年成为第一个被FDA批准用于子宫内膜癌的免疫检查点抑制剂。 宫颈癌的重大突破是HPV疫苗的研发成果，可以起到预防宫颈癌的效果。但仍有许多宫颈癌患者需要新药延长生存期。帕博利珠单抗用于宫颈癌的研究显示ORR可达17%，2018年FDA加速批准帕博利珠单抗治疗晚期进展的宫颈癌。 免疫单药治疗不能满足临床需求 尽管免疫单药治疗在妇科肿瘤取得了一些进展，但我们仍需看到这远不能满足临床实践需求。免疫单药治疗在卵巢上皮癌的表现并不好，只在几种子宫内膜癌表现良好，以及对少部分宫颈癌起作用…… 所以免疫联合治疗是未来的趋势（图2）。 图2 免疫联合治疗 CTLA-4与PD-1的作用机制协同在肾癌等瘤种已经有应用先例，在妇科肿瘤也进行了类似的探索。GY003为对比纳武利尤单抗联合ipilimumab和单药纳武利尤单抗的研究，结果显示与单药纳武利尤单抗相比，组合疗法有更高的PFS和OS。 另一个较吸引人的研究领域是免疫疗法与PARP抑制剂的组合。在PD-1/PD-L1阻断剂治疗中加入PARP抑制剂治疗，可加速肿瘤微环境内的细胞凋亡和肿瘤体积缩小。PARP抑制能够通过上调PD-L1受体表达减弱抗肿瘤免疫，PD-L1阻断剂可使PARP抑制剂治疗过的肿瘤细胞对T细胞的杀伤作用重新产生敏感性。 Niraparib联合 PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗复发性卵巢癌铂类耐药患者的研究正在开展，早期结果显示出不错的ORR。 VEGF可以直接或间接抑制T细胞功能，导致肿瘤血管异常增生，抗血管生成药物联合免疫治疗或许对妇科肿瘤也有作用。贝伐珠单抗和纳武利尤单抗、仑伐替尼和帕博利珠单抗的相关研究也在进行中。 总结 免疫治疗在抗肿瘤治疗中的地位日益坚固，在妇科肿瘤也举足轻重。免疫单药治疗对MSI-H子宫内膜癌、PD-L1+ 宫颈癌都显示出了抗癌活性。但还有很多妇科肿瘤高地待开发，与其他药物联合，将无免疫活性的肿瘤变成有免疫活性的肿瘤，是免疫治疗的未来方向。 |
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