JAMA Oncol | 铂耐药卵巢癌治疗：道长且阻，所幸一路有光

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。尽管大多数患者对含铂化疗有应答，但复发性卵巢癌出现铂耐药不可避免，而一旦进入铂耐药阶段，患者预后急转直下，治疗选择有限，迫切需要更多新的治疗选择。近期，《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）发表了一篇由美国斯蒂芬森癌症中心、俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心等多中心学者撰写的综述^[1]，系统性论述了铂耐药卵巢癌（PROC）的治疗现状和发展趋势，重点介绍了新疗法的开发。

本期，“嘉议肿瘤”公众号“前沿早知道”专栏聚焦卵巢癌专题，精读上述文献，分享前沿进展，为临床提供参考。

图片来源：JAMA Oncology

【1】困境：铂耐药复发性卵巢癌（PROC）未尽之需显著

过去30年来，含铂化疗一直是卵巢癌一线化疗及铂敏感复发化疗的标准方案。近年，PARP抑制剂和贝伐珠单抗成为维持治疗标准方案，显著改善了生存。但一方面，70%的卵巢癌会复发并最终发展为铂耐药；另一方面，约20%的患者为原发性铂耐药。

目前能够有效预测铂耐药的方法非常有限，仍主要根据含铂化疗后的无进展生存期（PFS）预测。此外，既往研究提示了一些与铂耐药或无铂间期（PFI）相关的疾病特征，包括同源重组修复（HRR）功能评分、BRCA 1/2基因突变、CCEN1基因扩增、CA-125消除率、循环肿瘤细胞（CTCs）数量、肿瘤浸润性淋巴细胞数量和一些已定义的基因特征。已知的铂耐药机制包括药物外排的改变、细胞内蛋白对铂的隔离、DNA损伤以及存活蛋白表达改变。但铂耐药机制具有异质性，尚未完全阐明。

铂耐药是晚期卵巢癌死亡的主要原因，治疗选择有限，当前标准治疗是序贯单药非铂化疗或参加临床试验，但最佳的治疗排序尚不明确。非铂类化疗客观缓解率（ORR）低（<12%)、PFS (<4个月)和总生存期（OS，<12个月）短，不良反应明显且影响生活质量。因此，PROC患者亟需新的更优的治疗选择。

【2】曲折：PARP抑制剂未能走到最后

基于AURELIA研究结果（表1），贝伐珠单抗成为首个获批治疗PROC的非细胞毒性药物。尽管在单药化疗基础上联合贝伐珠单抗显著提高了ORR、改善了生存，但贝伐珠单抗相关不良反应（高血压、蛋白尿、出血、血栓形成和肠穿孔）限制了其在部分患者中的应用。此外，由于贝伐珠单抗被推荐用于铂敏感卵巢癌的诱导和维持治疗，大多数患者在进展为PROC时已接受过贝伐珠单抗治疗。现有证据显示，贝伐珠单抗经治不影响后续治疗结果，表明贝伐珠单抗再挑战是PROC患者的一种治疗选择。

表1  2009-2018年间PROC领域的Ⅲ期RCT

PARP抑制剂最初被批准用于治疗PROC，ORR为33%~41%，主要用于BRCA突变和（或）同源重组缺陷（HRD）阳性患者。但鉴于事后分析发现SOLO3和ARIEL4研究中复发性卵巢癌使用PARP抑制剂的OS劣于单药化疗，奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利主动撤回了单药用于复发性卵巢癌三线及以上治疗的适应证。加之PARP抑制剂在一线以及铂敏感维持治疗中的应用逐渐广泛，PROC治疗陷入更加困难的境地。

肿瘤细胞减灭术在初始治疗和铂敏感复发患者中的价值已经明确，但二次肿瘤细胞减灭术（SCS）在PROC中的作用尚无充分证据。Ⅲ期HIPOVA-01研究（NCT03220932）正在进行中，旨在评估SCS和腹腔热灌注化疗用于PROC的疗效和安全性。

【3】失败：通往成功的基石

遗憾的是，许多新疗法在PROC领域的探索相继折戟沉沙（表1），未能带来显著临床获益。继贝伐珠单抗联合化疗获批以来，尚无一项Ⅲ期试验取得PFS或OS阳性结果，但这些失败为后续探索中临床试验设计的改进、以生物标志物为导向的治疗开发和患者选择的优化奠定了基础。

 

尽管贝伐珠单抗取得了成功，但其他的抗血管生成治疗药物[如cediranib, ofranergene obadenovec（ofra-vec）]要么未能改善临床结局，要么已退出开发。Lurbinectedin是一种选择性的致癌基因转录抑制剂，在其Ⅲ期CORAIL 研究（表1）中也未能优于单药化疗。

 

免疫治疗虽然在许多实体瘤中大放异彩，但在卵巢癌领域一直“成绩平平”。JAVELIN Ovarian 200研究（表1）中，PD-L1抑制剂avelumab无论是联合化疗还是单药，相较化疗单药均未显著改善生存。PD-1抑制剂纳武利尤单抗的NINJA研究同样告败而终。NRG GY009研究（NCT02839707）比较了化疗＋贝伐珠单抗±阿替利珠单抗两种方案的疗效，有望在2023年公布结果。

【4】希望：新药探索在路上

尽管PROC领域经历了一连串的挫败，似乎“山重水复疑无路”，但随着新药的不断问世，仍有望迎来“柳暗花明又一村”。许多新疗法的研究正在进行中（表2），部分研究已披露初步结果，令人鼓舞。

 

表2  PROC领域正在进行的关键性临床试验

1.ADC：mirvetuximab soravtansine率先破局

抗体药物偶联物（ADC）药物已在多个瘤种领域“大显神通”，其独特的结构和机制优势已被肿瘤学界所熟知。几种不同靶点的ADC药物用于PROC治疗的研究正在开展中。2022年11月，靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物mirvetuximab soravtansine被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于FRα阳性且先前接受过1~3种治疗的PROC患者，主要是基于SORAYA研究和FORWARD-1研究（表1）的结果。SORAYA研究中，对于FRα高表达的PROC患者，mirvetuximab soravtansine单药治疗的ORR为32%（5%的患者达到了完全缓解），中位PFS为4.3个月。确证性Ⅲ期MIRASOL研究(NCT04209855) （表2）正在进行中，将进一步确证mirvetuximab soravtansine在FRα高表达PROC患者中的作用。另外两种靶向FRα的ADC也在开发用于PROC的治疗，分别为STRO-002 研究（NCT03748186）和MORAb-202研究（NCT03386942）。

另一类正在开发用于PROC治疗的ADC是upifitamab rilsodotin (UpRi)，靶向于NaPi2b。约2/3的高级别浆液性上皮性卵巢癌（HGSOC）患者高表达NaPi2b。Ⅰb期研究显示，UpRi单药治疗NaPi2b阳性HGSOC患者ORR为34%，中位缓解持续时间达5个月。Ⅱ期UPLIFT研究（NCT03319628）（表2）正在进行中。

2.复制应激抑制剂：“小荷才露尖尖角”

Berzosertib是first-in-class的ATR抑制剂，用于PROC治疗的Ⅱ期研究中，联合吉西他滨相较于吉西他滨单药，在PFI＜3个月的患者中，显著改善了中位PFS（27.7周vs 9.0周）和中位OS（84.4周vs 40.4周）。WEE1抑制剂adavosertib在其Ⅱ期研究中联合卡铂治疗PROC，ORR高达67%，疾病控制率（DCR）达100%，尽管其血液学毒性令人担忧。另一项Ⅱ期研究中，adavosertib联合吉西他滨较吉西他滨单药显著延长了PROC患者中位PFS（4.6个月vs3.0个月）和中位OS（11.4个月vs7.2个月）。尽管初步结果令人鼓舞，但adavosertib的开发最近已经停止。另一种WEE1抑制剂ZN-c3的Ⅰ期研究初步显示DCR达80%，安全性可接受，研究仍在继续（表2）。确定安全性可接受的有效剂量一直是困难的，这也将是WEE1抑制剂应用的关键。

3.免疫治疗：新靶点、联合策略和Biomarker筛选

尽管免疫治疗在PROC中屡屡“出师未捷”，但研究者们仍然没有放弃，寄希望于通过生物标志物（PD-L1、CD8等）筛选优势人群。JAVELIN Ovarian 200研究中接受avelumab治疗以及KEYNOTE-100研究中接受帕博利珠单抗治疗的PD-L1和（或）CD8高表达患者ORR呈获益趋势。但NINJA研究里并未在PD-L1高表达人群中观察到类似的趋势，可能与各研究PD-L1表达水平评价标准不一致有关，同时还需进一步分析PD-L1在卵巢癌中的预测意义。

免疫治疗单药的结果令人失望，联合疗法仍是研究热点。相较于纳武利尤单抗单药，其联合伊匹木单抗的双免疫疗法大幅提高了ORR（31%vs12%）；尽管OS没有改善，但中位PFS显示出获益趋势（3.9个月 vs 2.0个月）。

目前至少有18项正在进行的免疫治疗试验，涉及多种免疫治疗靶点。Nemvaleukin alfa是一种新型工程化白细胞介素-2（IL-2）变体免疫疗法，近期研究显示治疗PROC的ORR为28.6%，DCR为71.4%。Nemvaleukin alfa联合帕博利珠单抗用于PROC治疗的Ⅲ期ARTISTRY-7研究正在进行中（NCT05092360）（表2）。

4.其他疗法：“百花齐放”

PROC的其他多种靶向治疗也在如火如荼探索中（表2），包括PI3K抑制剂（copanlisib、alpelisib）、AKT抑制剂(afuresertib)、抗糖皮质激素(relacorilant)、抗血管生成治疗(BD0801、chiauranib)，以及与VEGF抑制剂联合的新组合(fluzuloparib +贝伐珠单抗、贝伐珠单抗+anetumab ravtansine)。此外，在每周紫杉醇基础上建立的新疗法，包括肿瘤电场治疗 (INNOVATE研究，NCT03940196)和batiraept（一种特异性AXL抑制剂，NCT04729608）的研究均在进行中（表2）。

【5】未来：Biomarker导向的个性化治疗是根本“出路”

尽管PROC治疗的突破困难重重，但研究们仍然希望并相信新型靶向治疗能够突出“重围”、带来临床获益。细胞免疫疗法，包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，是实体瘤研究中一大活跃的领域，包括卵巢癌。此外，p53再激活剂eprenetapopt (APR-246)已在体外研究中显示可使PROC细胞对铂治疗再敏感，早期临床试验正在进行中。

患者选择和个性化治疗是PROC领域前进的重要方向，取决于卵巢癌与正常组织中差异化表达的生物标志物的发现。如前所述，几种生物标志物导向的ADC药物正在研究中，在PROC患者特定人群中取得了令人鼓舞的结果。寻找更多生物标志物并开发优化的检测方法是未来研究的重心。

参考文献：

[1]Richardson DL, et al. JAMA Oncol，2023，9(6):851-859.

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