肺原发性黏液性上皮源性肿瘤的病理诊断与鉴别诊断

　　肺原发性黏液性上皮源性肿瘤包括良性、低度恶性潜能及恶性一组病变，可以发生于大气道，也可以为肺周围型肿物。除肺黏液性腺癌外，其他类型肿瘤均较少见甚至罕见，由于对细胞来源、生物学行为等方面认识有一个渐进的过程，因此，命名比较混乱，比如肺黏液腺腺瘤就曾有多种命名，如支气管囊腺瘤、黏液细胞腺瘤、多发腺瘤和来源于黏液腺支气管腺瘤等，1961年才被正式命名为黏液腺腺瘤，并明确其来源于气道黏膜下层的黏液腺细胞[1,2,3,4,5,6]。肺原发性黏液性上皮源性肿瘤概念的界定也不明确，比如肺原发性黏液性上皮源性肿瘤与肺产生黏液的上皮源性肿瘤的概念不清晰，同时病理诊断及鉴别诊断概念令人混淆。为提高肿瘤病理诊断和肿瘤临床医师对此类肿瘤的认识，我们对肺原发性黏液性上皮源性肿瘤可能的细胞来源、黏液细胞的增生和化生、各类肿瘤的临床病理形态特征以及诊断处理原则等进行梳理，以期提高该类肿瘤病理诊断的准确性及治疗方案的合理性。

　　一、气道产生黏液的上皮

　　正常人类的气道上皮包括4种主要细胞类型：纤毛细胞、分泌细胞(杯状细胞、Clara细胞、浆液细胞和神经内分泌细胞)、中间型细胞和基底细胞。其中基底细胞为纤毛及分泌细胞的祖(干)细胞，紧贴于气道基底膜、CK5染色阳性。中间型细胞又称为副基底细胞[1]。分泌型细胞包括产生黏液细胞－杯状细胞和非黏液分泌细胞－Clara细胞，前者主要分布于大气道，而后者主要位于小气道。生理状态下，产生黏液的细胞除了杯状细胞外还包括上呼吸道黏膜下层的黏液腺细胞[2,3]。

　　二、黏液细胞的增生和化生

　　在吸烟、过敏和感染等损伤因素的作用下，气道上皮发生基底细胞增生、纤毛细胞减少及黏液细胞增生(正常大气道纤毛细胞与杯状细胞数量的比例为10∶1)、鳞状上皮化生等改变，其中黏液细胞数量增多明显。哮喘及慢性阻塞性肺疾病标志性病理改变之一亦为黏液细胞增生(杯状细胞增生)，黏液细胞增生的同时纤毛倒伏、脱落和鳞状化生可使黏液分泌产生过多，致气道堵塞、黏液栓形成，导致慢性咳嗽、气道功能降低。在慢性支气管炎及慢性阻塞性肺疾病患者气道中，还可出现黏膜下腺体的增生、肥大，腺体黏液细胞增加，浆液细胞减少或缺失的现象。

　　基底细胞、纤毛上皮和Clara细胞均可分化或化生成为产生黏液的黏液细胞。纤毛细胞可以出现黏液柱状上皮化生，表现为无纤毛平坦性上皮病变，细胞核位于基底部，细胞核上黏液空泡，细胞核小、缺乏异型性、圆形、椭圆形，同时基底细胞消失。在黏液柱状上皮化生的基础上，上皮细胞可以出现异型增生及癌变[4]。

　　三、肺原发黏液性上皮源性肿瘤和肺产生黏液的上皮源性肿瘤的界定

　　肺原发性黏液性上皮源性肿瘤和肺产生黏液的上皮源性肿瘤是相互联系却又不同的概念。肺原发性黏液性上皮源性肿瘤严格地说，仅包括黏液腺腺瘤、黏液性囊腺瘤、纤毛性腺性乳头状肿瘤、纤毛性黏液结节性乳头状肿瘤和黏液性腺癌(黏液性原位癌、黏液性微浸润癌、浸润性黏液性腺癌和胶样腺癌)[5]；而肺产生黏液的上皮源性肿瘤是大的概念，包括一切产生细胞内及细胞外黏液的上皮源性肿瘤，除黏液性上皮源性肿瘤外，还包括实性伴黏液分泌型腺癌、具有印戒细胞特征腺癌和其他存在细胞外黏液的恶性肿瘤等，也包括存在杯状细胞的腺样乳头状瘤(中央型及外周型)、混合性鳞状上皮腺乳头状瘤和涎腺来源的部分肿瘤(黏液表皮样癌、腺样囊性癌和多形性腺瘤等)。本文中，我们着重讨论肺原发黏液性上皮源性肿瘤的临床病理特征。

　　四、肺黏液腺腺瘤

　　肺黏液腺腺瘤为非常少见的良性肿瘤，曾经使用的诊断命名不同，包括支气管囊腺瘤、黏液细胞腺瘤、多发腺瘤和来源于黏液腺支气管腺瘤等[6]。肺黏液腺腺瘤在儿童和中老年人均可发生，以50岁左右多见。临床症状主要为因肿瘤体积增大导致的气道阻塞性症状及由此引发的肺部感染，可出现咳嗽、咳血、胸闷、气短、胸痛、寒战和发热等表现。绝大部分肺黏液腺腺瘤为发生在近端主支气管内的外生性肿物，影像学显示为气管腔内境界清楚肿块或者呈浸润性，也有少数报道发生于肺外周或肺实质内[7,8]。

　　1、大体改变：

　　肿物为灰白色、结节性或息肉样，有蒂或广基与气管壁相连，表面光滑且有光泽。表面可呈乳头状。肿瘤大小为0.6～6.8 cm。切面呈囊实性，微囊性或囊性改变，富于黏液。

　　2、镜下改变：

　　肿瘤界限清楚，突向气管腔面的部分可被覆纤毛上皮、移行上皮样、鳞状上皮。肺实质内发生的肿瘤表面可能被覆甲状腺核转录因子1(thyroid nuclear transcription factor 1，TTF－1)阳性细胞。瘤细胞排列成微腺泡样、腺泡样、管状、囊性或迷路样，也可有乳头状排列。腺腔及囊腔内可见黏液，肿瘤间质内可见黏液池。瘤细胞形态类似支气管黏膜下的黏液腺细胞，以高柱状、细胞质内含黏液的细胞为主，细胞核无异型性，核分裂罕见。组织化学染色可见细胞质内及腺腔内黏液为中性或酸性黏液，PAS染色阳性、Alcian蓝及黏液卡红浅着色。免疫组化肿瘤细胞为CK阳性、TTF－1阴性、神经内分泌标记阴性、Ki－67指数几乎为0[9,10]。

　　3、鉴别诊断：

　　（1）肺黏液腺腺瘤以乳头状排列为主时，需与肺腺样乳头状瘤鉴别；（2）低级别黏液表皮样癌；（3）先天性囊性腺瘤样畸形等。肺良性黏液性上皮性肿瘤的鉴别见表1。

　　五、肺黏液性囊腺瘤

　　肺黏液性囊腺瘤不及发生在卵巢、胰腺及阑尾等部位那样多见，几乎仅为个案报道。多发生在老年吸烟者。与肺黏液腺腺瘤不同，其临床上几乎无症状，常为体检或偶然发现，均发生于肺外周。影像学显示为肺外周型境界清楚的囊性肿块[11]。

　　1、大体改变：

　　边界清楚的单房或多房囊性肿物，直径从几毫米到数厘米不等，大部分肿瘤囊内壁光滑，与支气管无交通，囊内容物为黏稠的黏液样物质。

　　2、镜下改变：

　　囊内衬单层、低立方或柱状黏液性上皮，肿瘤体积较大时，部分区域囊壁衬附上皮消失。上皮细胞缺乏异型性、坏死及微乳头状结构。囊内充满黏液物质。囊壁可伴有炎症反应，与周围肺组织界限清楚。免疫组化为肿瘤细胞CK阳性，TTF－1阴性，神经内分泌标记阴性，Ki－67指数<1%[12,13,14]。

　　3、鉴别诊断：

　　与支气管源性囊肿、先天性囊性腺瘤样畸形和胶样腺癌等进行鉴别诊断。当肺黏液性囊腺瘤出现肿瘤细胞显著异型性、坏死及囊壁外浸润时，应考虑胶样腺癌。

　　4、预后：

　　肺黏液性囊腺瘤为良性肿瘤，切除即可治愈，但有复发及恶变病例报道[15]。

　　六、肺纤毛性黏液结节性乳头状肿瘤(ciliated muconodular papillary tumors, CMPT)与肺孤立性周围性纤毛腺型乳头状瘤(solitary peripheral ciliated glandular papilloma, SPCGP)

　　CMPT是一种新近命名的少见肿瘤，到目前为止，文献报道的最大样本量为10例[16]。患者几乎均为东亚人种，常见于中老年人，也可发生于青少年；患者常有吸烟史，一般无症状，少数患者可出现咳嗽；影像学表现为肺外周型的小结节，实性或部分实性结节，部分可出现中央空腔(高分辨率CT)，边界不规则[17]。

　　1、大体表现：

　　肺外周边界清楚的灰白色结节，可位于肺膜下，切面质软，富于黏液或胶冻样，肿瘤体积较小，体积为0.6～1.5 cm，平均为1 cm。

　　2、镜下表现：

　　肿物周边肺泡腔内充满黏液，类似胶样腺癌黏液池的特征(充满肺泡腔)。肿瘤排列为腺管状、乳头状，肿瘤细胞可形成微乳头状肿瘤细胞团，漂浮在肺泡腔黏液物质内，部分可见沿肺泡壁不连续伏壁样生长。肿瘤细胞包括纤毛细胞、杯状细胞和基底细胞3种。肿瘤细胞无异型性、核分裂和坏死。免疫组化为CK7阳性，CK20阴性，3种细胞TTF－1均显示弱阳性表达(也可为TTF－1阴性)，P63及P40基底细胞阳性，纤毛细胞MUC5AC弱阳性而黏液上皮阴性，Syn可见局灶阳性(考虑存在散在神经内分泌细胞)[18]。有研究显示，80%(8/10)的CMPTs患者发生BRAF基因及EGFR基因突变[19]。

　　SPCGP为发生在细小支气管的腺型乳头状瘤，2015版WHO肺肿瘤分类已对该肿瘤进行了描述。镜下观察肿物最为明显的特征是形成乳头状结构以及乳头以外的黏液池。与发生在大气管的腺型乳头状瘤(形成粗大炎性、纤维血管轴心)不同，形成纤细的血管纤维轴心，表面覆盖混有纤毛细胞的黏液细胞(杯状细胞)，底层为基底细胞，基底细胞可增生为多层。

　　CMPT曾被认为是低度恶性肿瘤，但随访患者均并未见复发及远处转移[18]。有研究表明，CMPT肿瘤可能为良性过程[19]。SPCGP为良性肿瘤，CMPT与SPCGP形态非常相似，可能是一种肿瘤或属于一类肿瘤，我们认同CMPT与SPCGP可能为一类肿瘤的观点。

　　3、鉴别诊断：

　　肺外周出现纤毛细胞、细胞外黏液的乳头状肿瘤有3种：(1)SPCGP；(2)CMPT；(3)高分化伴有纤毛结构的乳头状腺癌，前2种与腺癌的鉴别有重要临床意义[20]。除高分化伴有纤毛结构的乳头状腺癌外，SPCGP、CMPT需与黏液性腺癌、胶样腺癌和低级别的黏液表皮样癌等进行鉴别。SPCGP与CMPT乳头结构被覆多种细胞(黏液细胞、纤毛细胞及基底细胞)，同时P63及P40染色基底细胞阳性、Ki－67低表达，而腺癌出现的乳头状结构被覆上皮单一，且不存在P63及P40阳性的基底细胞。黏液性腺瘤样增生、气管周化生性病变等亦需要与SPCGP及CMPT进行鉴别，但化生性病变可能不形成1个肿块。

　　4、预后：

　　SPCGP为良性肿瘤，CMPT无复发病例报道，故目前认为是良性肿瘤。

　　七、胶样腺癌

　　原发肺胶样腺癌是以存在丰富的细胞外黏液池为特征的少见肺腺癌，以往命名包括黏液性囊性肿瘤、交界恶性黏液性肿瘤、黏液性囊腺癌和黏液性胶样腺癌等。2015年WHO分类将交界恶性黏液性肿瘤和黏液性囊腺癌放在肺胶样腺癌的同义词中[21]。临床特征不太确定，13例患者中，女性相对较多(男女之比为4∶9)，似乎仅见于中老年人，与吸烟有关[22]。

　　1、大体改变：

　　大多数报道的肺胶样腺癌为肺外周型肿块，表现为边界相对清楚的结节，最大径从1cm至数厘米不等，可存在纤维性包膜，切面质软、胶冻样，可能出现囊性改变。

　　2、镜下改变：

　　特征性改变为黏液池取代了正常肺结构，充满黏液的肺泡腔扩大，肺泡壁不连续被覆肿瘤细胞，单个或成团的肿瘤细胞漂浮于黏液池中。肿瘤组织中癌细胞量较少，从立方状到高柱状，或为印戒样细胞，异型性不明显、核分裂象少见。在部分病例中，不同程度地混合传统的非胶样腺癌的成分，如腺泡型、乳头状型或实型性腺癌等。免疫组化染色：CK7、K20、MUC2、MUC5AC及CDX2是最常见的阳性表达，TTF－1及NapsinA阴性或局灶弱表达。

　　3、鉴别诊断：

　　需与浸润性黏液腺癌和其他部位富于黏液的癌转移相鉴别。

　　4、预后：

　　肺胶样腺癌预后相对较好，存在非胶样腺癌成分可能是预后差的指标。

　　八、黏液性腺癌

　　黏液性腺癌与胶样腺癌不同，黏液性腺癌不以存在细胞外黏液池为特点，2015年WHO定义黏液性腺癌的肿瘤细胞形态为杯状细胞及柱状上皮，以富含细胞内黏液为特征，可见任何生长方式(实性型除外)，但以伏壁样型最常见。根据是否存在浸润性成分及浸润灶大小分为黏液性原位腺癌、微浸润性和浸润性黏液性腺癌。从形态学上，我们不难将实性型伴黏液分泌、黏液筛状型(腺泡型腺癌的筛状型)、具有印戒细胞癌特征腺癌和胶样腺癌与黏液性腺癌鉴别诊断。但是有些问题需要进一步思考及讨论，比如肺黏液性腺癌是否存在癌前病变问题，形态改变与预后的关系，以及与肺良性黏液性肿瘤和转移性黏液腺癌的鉴别诊断等问题。

　　先天性囊性腺瘤样畸形患者中，可见散发的肺腺癌病例，并伴有P16基因杂合缺失黏液或杯状细胞增生现象，即所谓黏液柱状上皮改变。有研究显示，在24例肺腺癌组织标本中，观察到从正常纤毛上皮到黏液柱状细胞化生、异型增生到癌变的整个过程，形态学表现为纤毛消失，细胞核位于基底部，出现核上黏液空泡，同时基底细胞消失；其中当出现结构复杂，比如乳头状、微乳头状结构，细胞核上移、出现异型性，则考虑黏液上皮异型增生；伴黏液柱状上皮化生的患者中，7例为黏液性腺癌，肺黏液柱状上皮化生被认为可能是肺黏液性腺癌的癌前病变之一[4]。

　　1、形态改变与预后的关系：

　　MUC5AC和(或)MUC5B阳性黏液性腺癌显示较差预后。而将黏液性腺癌进一步分为细胞内黏液型腺癌和存在细胞外黏液浸润性腺癌，后者预后较前者差[23,24]。

　　肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α)免疫组化染色在肺浸润性黏液性腺癌鉴别诊断中有一定临床应用价值。HNF4α肺浸润性黏液性腺癌表达阳性，而正常上皮、增生肺泡上皮中，仅局灶阳性和良性病变HNF4α染色结果阴性，HNF4α常与CDX2共表达，而TTF－1阳性肺腺癌中HNF4α常表达阴性。HNF4α阳性病例K－ras基因突变较多，而EGFR及间变性淋巴瘤激酶基因突变率低[25]。

　　发生于不同器官的黏液性腺癌似乎有着一些共同的特征，例如CK20及CDX2表达、K－ras基因突变率均较高等，肺原发性黏液性腺癌与肺转移性黏液性腺癌的鉴别也是临床经常遇到的问题，结合病史和免疫组化染色有可能对不同器官来源进行鉴别诊断，详见表2[26,27,28]。

　　2、鉴别诊断：

　　肺浸润性黏液性腺癌需与肺周围性纤毛腺型乳头状瘤进行鉴别，由于治疗原则和手术切除范围不同，冰冻中鉴别诊断非常重要。

　　总之，肺原发性黏液性上皮源性肿瘤除黏液性腺癌外均为少见、甚至罕见，病理诊断中可能存在对这些肿瘤的临床病理特征把握不准确、认识不清，从而造成诊断上的困惑以及错误的诊断。就目前而言，由于少见，部分肿瘤的临床特征、免疫组化标记的表达、基因改变的频率和预后等还需继续观察、研究，并需加强对该类肿瘤病理诊断和鉴别诊断特点的认识。

　　一种区别于WHO的肺腺癌分类，分为末端呼吸单位(terminal respiratory unit，TRU)和非末端呼吸单位(non－terminal respiratory unit，non－TRU)型肺腺癌，由于这种分类很好地解释了不同类型肺腺癌的发生机制，并有独特、可识别的形态学及免疫组化染色特点，同时与驱动基因改变有密切关系，这种命名方式被越来越多的病理及临床医师所接受[29,30]。2015年WHO分类中，大部分的黏液性腺癌应属于non－TRU类型腺癌[31]。

　　参考文献：（略）