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由复旦大学附属肿瘤医院朱雄增教授倾情呈现的《肺和胸膜肿瘤病理体系化课程》现已上线「衡道研习社」小程序。 今天，跟着复旦大学附属肿瘤医院的郑强老师的学习笔记，一起来复习下第三讲：肺恶性上皮性肿瘤（一）腺癌课程中都有哪些知识点吧！ 复旦大学附属肿瘤医院 病理科 郑强 肺和胸膜肿瘤病理体系化课程 本次课程围绕2015年版WHO分类展开，重点解读其更新内容： 一、2015年版WHO肺癌分类介绍 WHO 新分类主要变化（1） 将肺腺癌分列为三类： 浸润前病变 微浸润性腺癌 浸润性腺癌 提出 原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA） 弃用 BAC 及混合型腺癌 过去诊断为细支气管肺泡癌（BAC）的肿瘤如下： 纯BAC（即AIS） 微浸润性腺癌（MIS） 沿肺泡壁生长为主的腺癌 混合型浸润性腺癌 浸润性黏液腺癌 增加：贴壁状腺癌、微乳头状腺癌、肠型腺癌 取消：黏液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌 WHO 新分类主要变化（2） 小活检和细胞学标本：要求标本量和质量；诊断分型；推荐采用免疫组化和组织化学以及分子生物学技术； 强调了影像学的诊断价值和临床意义； TNM分期中的T（肿瘤）以浸润成分为准。 二、2015年版WHO肺腺癌分类 1. 浸润前病变——非典型腺瘤性增生（Atypical adenomatous hyperplasia, AAH） 可见于腺癌旁； 具有肺腺癌相关基因改变； 新分类中AAH概念等同于鳞状上皮不典型增生。 CT征象 纯GGO (pGGO) ≤5mm，偶可达12mm，可单个或多个，生长非常缓慢。 病理学表现 通常 ≤ 0.5 cm； 贴壁生长； 细胞轻－中度非典型，“图钉”样，可有核内包涵体 细胞间有裂隙； AAH与AIS可是一个连续过程； AAH不再分高、低级别。 2. 浸润前病变——原位腺癌 （Adenocinoma in situ, AIS） 严格地沿着肺泡结构生长（贴壁状生长），局限性（≤ 3 cm）腺癌，缺乏间质、血管和胸膜侵犯； 相当于过去的纯BAC； 无乳头或微乳头生长方式，肺泡腔内无瘤细胞； 肺泡间隔增宽，伴有硬化； AIS分为非黏液性和黏液性两型，后者极罕见； AIS只是在手术切除标本中做出该诊断，小活检标本无法确定有无浸润，应诊断为“具有贴壁生长的腺癌”，加上备注“浸润成分不能排除”。 CT特征 纯GGN → 混合性GGN； 一般≤2cm，生长慢； 病灶增大或密度增高，可能向浸润型腺癌进展 ； 黏液型AIS通常表现为实性或大部分实性病变。 鉴别诊断： 细支气管周化生(Peribronchiolar metaplasia, PBM) 与小气道损伤相关的修复性改变； 位于呼吸性细支气管周，沿肺泡间隔轻度纤维化，有增生的立方或低柱状上皮细胞（有或无纤毛）代替正常衬覆的肺泡细胞，不要误为AIS。 3.微浸润性腺癌（Minimally invasive adenocarcinoma, MIA） 贴壁状生长为主（≤ 3cm），任何一个浸润灶最大径 ≤ 0.5 cm； 微浸润病灶判定标准： 非贴壁状生长方式，可为腺泡状、乳 头状、微乳头状和/或实性生长； 肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质； 如有淋巴管、血管或胸膜侵犯 ，有肿瘤性坏死或沿气腔播散时，不再诊断MIA，应直接诊断为浸润性癌； 多灶浸润时，以最大一个病灶的直径为准；但也可以将总浸润成分的百分比乘以整个肿瘤直径，如 ≤ 0.5 cm则为微浸润； MIA也只是在手术切除标本中做出该诊断，小活检标本无法确定有无浸润，应诊断为“具有贴壁生长的腺癌”，加上备注“浸润成分不能排除”，不建议测量浸润范围； MIA在影像学表现上不一致，还未很好地描述。通常表现为部分实性结节，即主要为毛玻璃成分的中央有一 ≤ 5mm的实性区。 4. 浸润性腺癌（Invasive adnocarcinoma） 贴壁状腺癌（原来的非黏液性BAC生长方式，浸润灶＞ 5mm）； 腺泡状腺癌； 乳头状腺癌； 微乳头状腺癌； 实性腺癌； 浸润性腺癌变型； 不再使用混合性亚型； 原来的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生长方式，如肿瘤浸润灶最大直径＞ 0.5cm，诊断为贴壁状浸润性腺癌； 其他亚型分别为腺泡状、乳头状、微乳头状和实性浸润性腺癌； 浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿瘤内其他亚型成分＞5%，也应在病理报告中注明，并报告各亚型所占百分比。 （1）贴壁状浸润性腺癌 贴壁状腺癌仅用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺癌； 贴壁状生长方式可见于转移性癌 ； 预后较好；I期贴壁状腺癌的5年无复发生存率达90%； （2）腺泡性浸润性腺癌（Acinar adenocarcinoma） 腺样结构； 腺腔内或瘤细胞内可含有黏液； 与有塌陷的AIS不同： 肺泡结构消失 有肌纤维母细胞间质 筛孔样结构是腺泡性腺癌的特点之一。 （3）乳头状浸润性腺癌（Papillary adenocarcinoma) 肿瘤细胞呈立方形或柱状，衬覆在含有纤维轴心的乳头状结构表面，突向肺泡腔内； 不必考虑是否有肌纤维母细胞的间质； 要与制片时切面等因素导致肺泡壁伸向肺泡腔内的假乳头鉴别。 （4）微乳头状浸润性腺癌（Micropapillary adenocarcinoma) 微乳头呈簇状生长，中央缺乏纤维血管轴心。这些微乳头可附着于肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管和间质侵犯，有时可见到砂粒体； 以微乳头状为主的腺癌具有较强的侵袭行为，易发生早期转移，预后很差。 （5）实性浸润性腺癌（Solid adenocarcinoma） 肿瘤细胞呈多角形，排列成实性片状或巢状； 无贴壁状、腺泡、乳头状或为乳头等生长方式； 如100%为实体性成分，则需做黏液染色证实2个高倍视野中每个高倍视野 ≥ 5个肿瘤细胞含有细胞内黏液，以与低分化鳞癌和大细胞癌鉴别。 三、 浸润性腺癌变异型 浸润性黏液腺癌 混合性浸润性黏液和非黏液腺癌 胶样腺癌 胎儿性腺癌 肠型腺癌 （1）浸润性黏液腺癌（Invasive mucinous adenocarcinoma） 胞浆内含丰富黏液的杯状细胞或柱状细胞； 肿瘤细胞呈贴壁状、腺泡、乳头状和微乳头状生长，以贴壁状生长为主； 肿瘤细胞表达CK7、CK20和HNF1ɑ，不表达TTF1和napsinA； 多数有KRAS突变；此外，少数还可有CD74和NRG1基因融合。 （2）胶样腺癌 （Colloid adenocarcinoma） 气腔内充满细胞外黏液湖，肿瘤细胞高柱状，位于肺泡壁或漂浮于黏液湖中，肿瘤细胞表达CK20, CDX2和MUC2，局灶或弱表达CK7和TTF1； 黏液性囊腺癌非常罕见，新分类已删除，归入胶样腺癌；病理报告中可在胶样癌的诊断后面备注“以前的黏液性囊性癌”； 影像学或巨检中见到的单房或多房的黏液性腺癌现也归入胶样腺癌。 （3）胎儿性腺癌（Fetal adenocarcinoma） 类似胚胎的肺小管，由富于糖原的、非纤毛细胞组成小管状结构的腺癌； 肿瘤细胞常有特征性的核下空泡，腺腔内可见到桑椹样鳞状细胞团； 大多数胎儿性腺癌为低级别，预后较好；少数为高级别胎儿性腺癌； 当胎儿性腺癌与其他类型混合存在时，按照主要成分进行分类； 与其他腺癌相比，典型的胎儿性腺癌好发于年轻人。 （4）肠型腺癌 (enteric adenocarcinoma） 形态上和免疫组织化学与结直肠癌类似，肺腺癌中出现肠型分化，当超过肿瘤的50%时，诊断为肠型腺癌； 肠型肺癌包括腺管样或乳头状结构，有时为筛孔状，被覆的肿瘤细胞多数为假复层高柱状，腔内有坏死和明显的核碎片；分化较低时，实性成分更多； 部分瘤细胞表达CDX2和/或CK20和CK7，也可表达Villin；而另一些肿瘤只具有肠型形态学，不表达肠型免疫表型； 诊断肺肠型腺癌之前，必须首先排除转移性肠癌。 （5）透明细胞腺癌/印戒细胞癌 ：归入实体亚型 透明细胞和印戒细胞不是特殊的组织学类型 无特殊临床意义； 实体型腺癌中含有＞10%的印戒细胞样成分，56%病例有EML4-ALK的融合基因。 四、小活检和细胞学检查的新进展 （1）局限性 不能反映整个肿瘤的组织学亚型； 常难以判断是否存在浸润； 肺癌组织学具有显著异质性 ； “AIS”和“MIA”不能用于小活检和细胞学标本的诊断，而大细胞癌和多形性癌也无法依据小活检或细胞学做出诊断。 （2）小活检和细胞学检查诊断肺癌的一些新要求 小活检和/或细胞学标本难以进一步分型，尤其分化差的NSCLC，过去常诊断为非特指性NSCLC（NSCLC-NOS）； 新要求需要借助于免疫组织化学（TTF-1, p40等）尽可能将NSCLC区分为倾向腺癌和倾向鳞状细胞癌，以提供药物治疗的选择。 NSCLC，倾向于腺癌或鳞癌 NSCLC，倾向于腺癌 TTT-1+、p40- TTT-1+、p40+（相同肿瘤细胞） TTF-1-、CK7+、p40- TTF-1-、CK7+、p40+（相同肿瘤细胞） NSCLC，倾向于鳞癌 TTT-1-、p40+++ TTT-1-/+、p40+++（相同肿瘤细胞） TTT-1-、 p40-、CK5/6+++（除外间皮瘤） 小活检和细胞学标本用于病理诊断外，要适当留存一些做分子检测（基因突变、扩增和重排等） EGFR基因突变最常见于外显子21密码子L858R上的点突变和外显子19的框内缺失； EGFR扩增、KRAS基因突变和EML4/ALK基因重排的检测也对药物反应的预测有一定价值； EGFR突变最常用的检测方法是直接测序法和ARMS（扩增阻滞突变系统）法。 EGFR突变肺腺癌特征 EGFR突变肺腺癌患者多见于不吸烟的亚裔女性；对TKI治疗有效；预后比无EGFR突变肺腺癌好，即使对常规化学治疗反应率高； 组织学上，EGFR突变肺腺癌以贴壁状生长方式为主。 EML4-ALK重排肺腺癌的特点 EML4-ALK病人发病年龄轻（平均年龄分别为52岁和64岁）；亚洲人常见；临床分期晚；男性多见；不吸烟者多；对化学治疗反应率和总生存率相似； 组织学上，EML4-ALK肿瘤以产生黏液为特征，西方人中常为含有印戒细胞的实性生长方式，而东方人中常为腺泡生长方式。 EML4-ALK重排检测方法 EML4-ALK重排检测推荐用双色分离探针FISH法。阳性阈值定为50个细胞中>15%个细胞（≥ 8个细胞）； 不推荐即时定量PCR法； 免疫组织化学法的敏感性和特异性不高。EML4-ALK特异性单抗（D5F3）与ALK FISH检测法一致性高，有可能作为替代FISH检测的一个方法。 在学习的过程中，记录笔记可以很好的帮助记忆。欢迎向小衡（service@histomed.com）晒出你的学习笔记，和大家一起分享学习的过程~ 肺和胸膜肿瘤病理体系化课程每周四更新！ 第四讲课程已上线衡道研习社 点击图片，进入课程 版权声明：本公众号发布所有内容，版权均属衡道医学病理诊断中心及相关版权方所有。未经允许，禁止任何形式的转载；如需转载请提前联系本公众号，并在使用时注明「来源：衡道病理」。 |
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