2019ASCO︱沈益君教授：晚期尿路上皮癌治疗进展盘点（附幻灯）

尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型，约占所有膀胱癌的90%。2018年，全球约有54万人新确诊膀胱癌，死亡人数约20万人。晚期膀胱尿路上皮癌一线含顺铂化疗的有效率为50%，中位生存时间为14-15个月，含卡铂化疗的有效率为30-40%，但中位生存时间仅10个月不到。2016年至今FDA先后批准了5个免疫检查点抑制剂（PD1/PD-L1抗体）应用于晚期尿路上皮癌的治疗，虽然总体疗效较以往有一定提高，但仍有约80%的患者对PD1/PD-L1抗体的治疗无效，因此临床上仍迫切需要有新的治疗药物和新的治疗策略来改变这一局面。本次2019ASCO会议报道了多项转移性尿路上皮癌最新的临床研究结果。

CALGB 90601（Alliance）研究（Abstract 4503）是一项随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床研究，目的是比较转移性尿路上皮癌患者吉西他滨和顺铂联合贝伐单抗或安慰剂的疗效。506名既往未接受过针对转移灶化疗的转移性尿路上皮癌患者，根据内脏转移与既往新辅助或辅助化疗病史进行分层后，被随机分配至GCB（吉西他滨和顺铂联合贝伐单抗，n=252）和GCP（吉西他滨和顺铂联合安慰剂，n=254）组。中位随访时间为46.2月。GCB组患者中位生存时间为14.5个月，相比GCP患者中位生存时间14.3月，HR=0.87(95%CI: 0.72-1.06, p=0.17）。GCB组相比GCP组患者PFS的HR为0.77（95%CI: 0.63-0.93, p=0.0074）。3级以上不良反应发生率分别为83.5%（GCB）和80.7%（GCP）。该研究的结论，GC方案联合贝伐单抗未显示出总体生存的获益，但PFS有一定改善。

2017年发表在《Lancet》上的RANGE研究评价雷莫芦单抗联合多西他赛化疗对比单用多西他赛化疗用于一线化疗失败的膀胱癌患者，联合组中位PFS（4.07月）较单药组中位PFS（2.76月）虽有一定提高，但并不显著，OS结果至今尚未公布。因此，从近年几项研究结果来看，抗血管新生药物联合化疗药物在尿路上皮癌中的效果并未取得较大突破。未来，仍需要寻找新的联合治疗的策略，包括尝试免疫检查点抑制剂与抗血管新生药物的联合，以及筛选合适的患者能从联合治疗中获益等。

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HCRN GU14-182研究（Abstract4504）是一项随机双盲的Ⅱ期临床研究，评价转移性尿路上皮癌一线化疗后使用帕博利珠单抗进行维持治疗的效果。107名患者被随机化分配至安慰剂组（n=52）和帕博利珠单抗组（n=55）。排除初始基线评估CR的患者，安慰剂组的ORR为12%（5/42），而帕博利珠单抗组为22%（10/46）。中位随访时间为14.7月，41名患者死亡，26名安慰剂组患者交叉至帕博利珠单抗组。帕博利珠单抗组患者PFS显著长于安慰剂组（最大效率稳定性检验p=0.036, 对数秩检验p=0.038）。3-4级不良反应率安慰剂组为48%，帕博利珠单抗组为56%。该研究发现转移性尿路上皮癌一线化疗后帕博利珠单抗序贯维持治疗，可以延长一线铂类化疗的患者PFS。这项研究显示，目前晚期膀胱尿路上皮癌免疫治疗策略的优化，特别是如何与化疗药物联用，是同步还是序贯，目前正在进行的几项国际多中心的Ⅲ期RCT研究未来几年将陆续公布。

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EV201研究（LBA4505）是一项开放单臂多中心的研究，评价enfortumab vedotin单药用于铂类和/或免疫检查点抑制剂治疗后局部进展或转移的尿路上皮癌患者的效果。Enfortumab vedotin是一种抗体偶联药物，由抗Nectin4的单克隆抗体和细胞杀伤药物monomethyl auristatin E (MMAE)偶联而成。2017年该药一期临床数据公布，疾病控制率达到72%。2018年3月获FDA突破性疗法认定。本次ASCO会议，报道了队列1（既往接受铂类化疗与免疫检查点抑制剂治疗）的研究结果，共入组128例患者，客观缓解率（ORR）为42%，完全缓解率（CR）9%，达到主要研究重点，持续响应时间与I期结果一致，中位生存时间接近1年。  此外，对免疫检查点抑制剂无效或肝转移的患者ORR分别可以达到38%和36%。最常见的不良反应为疲劳，脱发，食欲下降，皮疹和周围神经病变等。目前除了该药的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，enfortumab vedotin联合帕姆单抗和/或化疗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的初始治疗的Ⅰ期研究同样在进行中。在免疫检查点抑制剂如火如荼的当下，抗体偶联药物的出现为晚期尿路上皮癌患者治疗带来了新的曙光。

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专家简介

沈益君

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科

医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师

中国医师协会男科医师青年委员会委员

上海市医师协会泌尿外科医师分会委员

上海市泌尿外科质控中心督察组专家

《Journal of Clinical Oncology（中文版泌尿分册）》编委

《肿瘤学杂志》、《中国肿瘤》、《中华男科学杂志》审稿专家

长期从事泌尿男生殖肿瘤的诊断治疗和预防，主攻膀胱肿瘤的诊断，手术和综合治疗。近年在国内外专业刊物上以第一作者和通讯作者发表论文三十余篇，研究成果被纳入NCCN膀胱癌诊治指南。主编《浸润性膀胱癌》，获批实用新型专利一项，作为课题负责人主持国家自然科学基金面上项目，上海市科委面上项目，上海市卫计委等十余项课题。先后二十余次在国内外重要学术会议上作口头发言，包括AUA，国际泌尿外科会议（SIU），全国泌尿外科年会，中华医学会男科学年会等。

 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）