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尿路上皮癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，占膀胱癌的90%以上。2020年，全球新增尿路上皮癌病例51.6万例，其中，中国新增约约7.7万例。预计到2025年，全球新增尿路上皮癌病例数将达到58.6万（中国约9.1万例）。
尿路上皮癌新增发病人数 根据国家卫健委膀胱癌诊疗指南(2022年版)，以铂类药物为基础的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌患者最重要最基本的治疗方式。对于铂类药物治疗无效的，可以接受抗PD-L1检查点抑制剂免疫治疗，但是免疫检查点抑制剂反应率平均只有约20%，患者无法获得支持治疗。 目前针对Nectin-4靶点的产品较少，且全球只有一款ADC产品Enfortumab Vedot（商品名Padcev）上市。
其作用机制：由人类抗nectin-4抗体和细胞毒性微管破坏剂monomethyl auristatin E（MMAE）组成，注射进人体后，通过抗体-抗原结合，使药物在肿瘤部位富集。随后，蛋白酶水解的抗体与有效载荷MMAE之间的连接子，释放MMAE，从而破坏微管并诱导细胞凋亡。
Enfortumab vedotin作用机制（来源于：Seagen官网） Enfortumab Vedot（商品名Padcev）适应症获批历程 2019年12月19日，被FDA批准用于治疗既往在手术前（新辅助）或手术后（辅助）、局部晚期或转移性背景下接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者。 该适应症批准主要是基于EV201研究队列1结果。该研究是一项开放单臂多中心的研究，评价Enfortumab vedotin单药用于铂类和/或免疫检查点抑制剂治疗后局部进展或转移的尿路上皮癌患者的疗效。
2019年ASCO会议，报道了队列1（既往接受铂类化疗与免疫检查点抑制剂治疗）的研究结果，共入组128例患者，客观缓解率（ORR）为42%，完全缓解率（CR）9%，达到主要研究终点，持续响应时间与I期结果一致，中位生存时间接近1年。此外，对免疫检查点抑制剂无效或肝转移的患者ORR分别可以达到38%和36%。
2020年12月，由安斯泰来申报的Padcev获批临床，适应症为局部晚期或转移性尿路上皮癌； 2021年7月，FDA批准其用于不适宜顺铂治疗但曾受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。其获批依据主要是EV201研究队列2的研究结果。
2022年4月，Padcev®获欧盟批准上市，除了欧洲，Padcev目前在日本也获批上市。 2023年4月3日，默沙东和Seagen宣布，FDA加速批准（PD1单抗）联合Padcev（Nectin-4 ADC）一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是首款获批治疗该适应症的PD1与ADC联合疗法。
该批准主要基于Ib/II期KEYNOTE-869（EV-103）研究中剂量递增队列、队列A和队列K的结果。剂量递增队列+队列A的中位随访时间为44.7个月（范围：0.7-52.4个月），队列K为14.8个月（范围：0.6-26.2个月）。 目前《美国国立综合癌症网络膀胱癌临床实践指南2023 v2》（NCCN指南）已将Enfortumab vedotin联合Keytruda作为一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的优选推荐方案。
2023年3月10日，安斯泰来（Astellas）和Seagen共同对外宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理Enfortumab Vedotin用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的生物制品上市许可申请（BLA）。
该申请获批基于一项单臂、开放标签、多中心Ⅱ期EV-203试验（NCT04995419）的数据。该试验旨在评估Padcev治疗既往接受PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的中国患者的疗效、安全性和药代动力学特征。结果显示，EV-203达到了其主要终点，即与历史对照相比，经独立审查委员（IRC）确认的接受Padcev单药治疗患者的客观缓解率（ORR）达到统计学意义，该研究的有效性和药代动力学数据与全球数据一致（具体数据没有披露）。 EV-203研究是EV-301试验和EV-201试验队列1的桥接试验，Ⅱ期的EV-201试验结果表明，对于先前接受过PD-(L)1和含铂化疗方案治疗的UC患者，EV的ORR达44%（55/125），其中CR达12%，PR达32%，SD达28%，中位PFS为5.8个月，中位OS达11.7个月，中位DoR达7.6个月。 在2022 ASCO上，Ⅲ期EV-301试验长期随访结果显示：随访时间23.75个月后，与化疗组相比，EV组中位OS显著延长3.97个月（12.91个月 vs 8.94个月）。此外，多数亚组分析中，仍可见EV的OS获益。与化疗组（中位PFS 3.71个月）相比，EV组（中位PFS 5.55个月）的PFS也显著改善。
Enfortumab Vedotin用法用量： （1）推荐剂量为1.25 mg/kg，最大剂量为125 mg。 （2）28天为一个治疗周期，在第1、8和15天的30分钟内静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 （3）切勿静脉推注，不得与其他药品混合使用，而且避免在中度或重度肝功能不全的患者中使用。 目前全球在研Nectin-4的靶向药物也已有25款，其中8款进入临床开发阶段。除了Padcev外，3款已开展临床研究的Nectin-4 ADC候选药物均由国内药企自主研发，包括迈威生物的9MW2821、百奥泰的BAT8007、石药集团的SYS6002，此外，科伦博泰的SKB410也已获批临床。
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