【复盘ASCO】NSCLC一线治疗选择 核心基因分型是基石

当前，肺癌领域靶向及免疫药物的临床研究成果层出不穷，化疗也在更多场合发挥新的作用，这些都在不断改变着肺癌临床诊疗模式。NSCLC一线治疗由患者的驱动基因分型决定，驱动基因阳性者首选相应的靶向药物治疗，驱动基因皆阴性者则可再根据PD-L1表达水平选择免疫或免疫联合化疗等药物治疗。

◁ NSCLC诊疗模式 ▷

本文将结合2019 ASCO年会公布的研究成果，整理目前基于驱动基因的NSCLC一线靶向治疗最新进展。

EGFR基因

🔷  一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及二代EGFR-TKI阿法替尼国内均获批可用于EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗；

🔷  三代EGFR-TKI奥希替尼凭借FLAURA研究中18.9个月mPFS优于一代EGFR-TKI组的结果获FDA批准用于EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗；今年ASCO年会上，研究者公布了基于生存预测模型对FLAURA研究OS数据的预测结果，奥希替尼组5年生存率是一代EGFR-TKI组的2倍（31.1% vs 15.5%），为奥希替尼用于一线治疗再添新依据；

🔷  二代EGFR-TKI新药Dacomitinib在ARCHER 1050研究中一线治疗EGFR突变阳性NSCLC，mPFS与mOS均优于吉非替尼治疗组（mPFS 14.7m vs 9.2m；mOS 34.1m vs 26.8m），Dacomitinib或将成为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗新选择；

🔷  EGFR基因20外显子插入突变（20-ins）的NSCLC通常难以从EGFR-TKI治疗中获益，因此该突变也是如今基于EGFR基因开发的靶向药物的攻克重点之一，既往研究显示，Poziotinib和TAK-788均对该突变类型的NSCLC显示出治疗获益（ORR分别为55%和39%）；今年ASCO年会上报道的新药JNJ-372，虽然作为奥希替尼耐药后的治疗，但同样表现出对EGFR 20-ins的NSCLC治疗有效，可以期待之后更多研究数据的更新和进一步应用；

ALK基因

🔷  国内获批可用于ALK融合NSCLC一线治疗的ALK抑制剂包括克唑替尼、阿来替尼；其中阿来替尼凭借ALEX研究中34.8个月的mPFS显著获益，成为NCCN指南的优选推荐；

🔷  塞瑞替尼经FDA批准可用于ALK融合NSCLC的一线治疗，但国内目前仅获批用于经克唑替尼治疗后进展的ALK融合NSCLC；

🔷  ALTA-1L研究显示Brigatinib一线治疗ALK融合NSCLC，对比克唑替尼可显著延长患者mPFS（NA vs 9.8m），或将成为ALK融合NSCLC一线治疗的又一选择；

ROS1基因

🔷  目前获批用于一线治疗ROS1融合NSCLC的仅有克唑替尼；

🔷  既往临床研究显示，塞瑞替尼、Lorlatinib、Entrectinib一线治疗ROS1融合NSCLC均有效，ORR分别为62%、62%、77%；

🔷  今年ASCO年会公布的新药Repotrectinib用于ROS1融合NSCLC一线治疗的ORR可达82%（9/11），颅内有效率更高达100%（3/3）；

BRAF基因

🔷  FDA批准达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF基因V600E突变，并已列入NCCN诊疗流程推荐；

HER2基因

🔷  研究显示Kadcyla（T-DM1）治疗HER2基因突变NSCLC有效，ORR达44%，mPFS为5个月；

🔷  Poziotinib不仅对EGFR 20-ins有效，对HER2突变NSCLC治疗同样有效，研究显示ORR可达50%，mPFS为5.1个月；

RET基因

🔷  Cabozantinib、Vandetanib、Sunitinib等多靶点TKI对RET融合NSCLC治疗有效，ORR约在20-40%左右；

🔷  针对RET基因的新药LOXO-292、BLU-667均表现出对RET融合NSCLC的治疗获益，研究显示ORR分别为77%和50%，有望取代此前的多靶点TKI成为RET融合NSCLC患者的更优选择；

MET基因

🔷  Capmatinib对MET基因14外显子跳跃突变（METex14）治疗有效；今年ASCO年会更新Ⅱ期临床GEOMETRY mono-1研究结果显示，一线治疗ORR达67.9%；

🔷  Tepotinib同样对METex14的NSCLC治疗有效；今年ASCO年会更新Ⅱ期临床研究数据显示，一线治疗ORR达50%；

KRAS基因

🔷  KRAS基因突变NSCLC对EGFR-TKI治疗获益不佳，且一直是NSCLC靶向治疗难以攻克的靶点之一；

🔷  今年ASCO年会公布的新药AMG 510对KRAS G12C突变的多种实体瘤表现出治疗有效，其中NSCLC的ORR达50%（5/10），DCR达100%，虽然尚无一线治疗数据仍令人期待；

🔷  今年ASCO年会还展示了多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变NSCLC的Ⅱ期临床研究数据，总体ORR达33%，但同样暂未应用于一线治疗。

综上，NSCLC一线靶向治疗仍然集中在多个指南共识均推荐的EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、RET、MET、KRAS这8个核心驱动基因，总结如下：

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