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前列腺癌是目前男性面临的最常见癌症之一，是我国第六大恶性癌。前列腺特异性抗原（prostate specific antigen 或者 PSA）是一种由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶，是一种糖蛋白。PSA及其衍生物是目前早期筛查前列腺癌最常用的生物标志物，目前已经发展出了PHI和4KScore等结合多指标联合检测结果的综合评判标准。但因PSA特异性低带来的假阳性给患者带来了大量的经济和生理负担，人们仍然在寻找更好的前列腺癌生物标志物以更好的实现前列腺癌的早期诊断。本文主要介绍目前一些研究较火特别是具有产业前景的前列腺癌诊断指标，其中不乏已经被FDA批准。关于前列腺癌、PSA及其检测方法、国外主要免疫平台和Claros微流控PSA检测系统的介绍可在公众号菜单查询。 蛋白类标志物 人激肽释放酶2（hK2） 人激肽释放酶2（hK2），是一种丝氨酸蛋白酶，能够催化ProPSA生成PSA。在前列腺腺细胞中，hK2能够在亮氨酸5和丝氨酸6间切割，余下两个多余的残基成为[-2]pPSA，或者p2PSA，这也是贝克曼PHI的生物学机理。hK2会在前列腺组织中高度表达以促进前列腺癌的生长，因此，可以通过测试hK2来进行前列腺癌的诊断。OPKP提出的4Kscore法，通过测定fPSA、tPSA、iPSA、hK2四种标志物，结合年龄、直肠指检（DRE）等结果，综合判断病人得前列腺癌的风险。4Kscore测试暂时还未经FDA批准，但通过了CAP认证、CLIA认证及LDT监管。 前列腺酸性磷酸酶（PAP） 前列腺酸性磷酸酶（PAP）是一种前列腺外分泌物中能水解磷酸酯的糖蛋白。在前列腺癌时，血清中PAP水平明显升高，且其升高程度与前列腺癌的病情基本呈平行关系。PAP对前列腺癌的早期诊断意义不大，但对监测前列腺癌的治疗效果、有无复发、转移及预后则有重要意义。国内新产业和苏州长光华医有相关试剂盒获得FDA认证。国外有西门子、日本东曹公司等在FDA有认证。值得题的是，苏州长光华医是我查到的前列腺癌诊断标志物最多的国内企业，显示了其在化学发光上具有较强的研发实力。 苏州长光华医关于前列腺癌的产品目录截图 ProMark ProMark是Metamark公司推出的一种基于组织活检后前列腺癌测试。其原理是使用全自动免疫荧光成像平台检测多种蛋白质生物标记物。这些标志物及其功能如下图所示，感兴趣的可以搜索查询Metamark公司。 早期前列腺抗原（EPCA）及早期前列腺抗原-2（EPCA-2） 早期前列腺抗原（EPCA）和早期前列腺抗原-2（EPCA-2）在前列腺癌中高表达但未在其它正常组织或癌症类型中表达的核结构蛋白。核基质负责维持细胞核的核形状，功能和组织。、EPCA-2检测对前列腺癌的特异性优于PSA。它在区分局部和外部荚膜疾病方面也非常准确。目前EPCA和EPCA-2的研究数据量还太小，因此需要进一步评估。 其它标志物 前列腺特异性肽（PAP）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）和蛋白质组学测试 总结 目前前列腺癌的蛋白标志物仍然以PSA及其衍生物为主，尽管其它标志物在特异性或者灵敏度有一定优势，但并不能完全替代PSA。前列腺癌没有特别明确的癌变机理，且癌症的异质性严重，导致单一标志物很难完全满足体外诊断对于灵敏度和特异性的要求。目前产业和科研的重点都在于如何使用联合检测进行综合判断，以提高其检测的灵敏度和特异性。 核酸类标志物 前列腺癌抗原3（PCA3） 前列腺癌抗原3（PCA3或DD3）是前列腺特异性基因，其具有高度的特异性且与前列腺的其它疾病和前列腺体积无关。与血清PSA相比，PCA3具有较低的敏感性，但具有较高的特异性和较好的阳性和阴性预测值。PCA3是目前最有可能替代PSA进行前列腺癌早期诊断的生物标志物。早在2002年，人们就开始用real time RT-PCR进行PCA3 mRNA的检测。Gen-Probe开发了第一个测试PCA3的试剂盒Progensa PCA3，其使用的方法是之前有介绍的Transcription-Mediated Amplification (TMA)，具体原理如下图所示。Progensa PCA3通过测试PCA3和PSA mRNA分子的浓度，并计算直肠检查（DRE）后尿样中PCA3 mRNA分子与PSA mRNA分子（它们称为PCA3 Score）的比率。Progensa PCA3于2012年获得FDA批准，先已被世界很多国家所采用。Gen-Probe于2012年以37.2亿美元被Hologic收购。关于PCA3有很多综述进行报道，感兴趣的可以搜索查询。也可在后台回复“Progensa PCA3 Assay”下载Hologic出的手册。我暂时没有查到国内有企业进行相关技术的研发，有消息的可以私信，感谢！！ TMPRSS2-ERG TMPRSS2-ERG基因融合是前列腺癌的主要分子亚型。TMPRSS2是雄激素调节的跨膜丝氨酸蛋白酶，其在正常前列腺上皮中表达，在前列腺癌组织中的表达增加。尽管TMPRSS2-ERG的假阳性很低，但其在很多种癌症中都存在高表达，因此需要联合其它指标进行检测来提高其特异性。目前研究较多的是结合TMPRSS2-ERG和PCA3的联合检测来进行早期前列腺癌诊断。北京金菩嘉医疗科技有限公司是国内唯一一家取得FDA认证的TMPRSS2-ERG基因诊断试剂盒，该产品用于检测疑似为前列腺癌患者的前列腺组织石蜡包埋切片样本中的ERG、TMPRSS2、ETV1、ETV4基因异常。其使用的技术原理是荧光原位杂交法，即FISH。未来或许可以尝试在DRE检测后的尿液样本中进行TMPRSS2和PCA3的联合检测。 其它核酸标志物 AMACR mRNA、GSTP1、DNA 甲基化和基因组分析。 总结： 核酸类标志物通常比蛋白类标志物具有更好的特异性，但其样本获取难、技术难度也更高。通常为了测量的准确，都需要在直肠指检DRE之后取样、或者直接进行活检取样。这样会面临两个问题：样本的稳定性和取样时的侵入性操作。核酸检测往往不能进行单一指标的检测，通常需要多指标联合检测进行综合判定。 关于如何用CTC、外泌体、ctDNA和miRNAs等进行前列腺癌检测（即液体活检）可见下期推送。 内容来自腾讯新闻
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