紫杉醇制剂超敏反应预处理指导意见

紫杉醇是一种作用于微管的细胞毒类抗肿瘤药物，广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管癌及胃癌等恶性肿瘤的治疗。紫杉醇常见的不良反应之一是超敏反应，这使紫衫醇的临床应用受到限制，患者的用药机会减少，严重超敏反应甚至危及患者的生命。大剂量糖皮质激素加组胺H1和H2受体拮抗剂预处理用药可在一定程度上预防超敏反应的发生，降低超敏反应的严重程度。然而，说明书推荐的预处理方案因剂型和厂家不同而有所差异，且说明书中也没有对于紫杉醇不同用法(每周、双周或三周疗法)是否需要相应调整预处理方案的相关建议，如何选择紫杉醇制剂的预处理方案仍缺乏具体指导。因此，浙江省医、药、护等多学科、多领域专家结合国内外文献指南及临床实践经验，撰写本指导意见。本指导意见主要针对目前国内上市的紫杉醇制剂，包括紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇，重点阐述紫杉醇注射液超敏反应的表现和特点、发生机制、3种制剂的预处理方法及超敏反应的管理等内容，使临床医务工作者及时、全面了解紫杉醇制剂超敏反应预处理的最新临床证据，促进紫杉醇制剂的临床安全合理使用。

1紫杉醇注射液超敏反应的表现和特点

1.1发生率

接受紫杉醇注射液治疗患者的超敏反应发生率高达30%~41%，其中严重超敏反应的发生率为2%~5%[1-3]。

1.2表现

局部或全身性潮红、呼吸困难(伴或不伴有支气管痉挛)、氧饱和度显著下降、低血压(有时会发生高血压)、血管神经性水肿、全身性荨麻疹等；也有可能发生胸部不适(胸痛)、背部疼痛、骨盆及腹部压迫性疼痛；发生超敏反应的患者常伴随恶心、呕吐及腹泻等胃肠道症状[4-6]。

1.3发生特点

95%患者的超敏反应发生在第1次或第2次输注期间，如果前2次输注期间未发生超敏反应，后续输注过程中发生超敏反应的概率约为3%[7-10]。

1.4发生时间

通常发生在开始输注后的10~15 min内，少数患者的皮肤超敏反应不会立即出现，可能发生在输注后几天或1周内[7]。

2紫杉醇注射液超敏反应的发生机制

由于紫杉醇分子结构的疏水性，紫杉醇注射液溶剂由50.3%聚氧乙烯蓖麻油和49.7%乙醇组成。聚氧乙烯蓖麻油分子结构中存在某些非离子嵌段共聚物，可通过2种不同的机制引起肥大细胞和(或)嗜碱性粒细胞活化：①直接激活补体，产生过敏毒素，激活嗜碱性粒细胞、肥大细胞[11]；②IgE介导的免疫机制[12]。

聚氧乙烯蓖麻油也是环孢素[13]、替尼泊苷[14]、丙泮尼地等多种药物的溶剂，对上述任何一种药物发生过严重超敏反应的患者，应尽量避免使用紫杉醇注射液。

另有研究表明，紫杉醇药物本身也可引起超敏反应，其引起超敏反应的途径主要有3种：①直接激活嗜碱性粒细胞而非肥大细胞，引起组胺释放[15]；②IgE介导的免疫机制[16-19]；③IgG介导的免疫机制，通过作用于免疫复合物引起补体激活，导致过敏毒素C3a和C5a的产生，进而通过其表面受体激活嗜碱性粒细胞和肥大细胞[20]。

3紫杉醇注射液超敏反应的预处理

在紫杉醇注射液输注前，推荐通过糖皮质激素加H1和H2受体拮抗剂进行预处理，以预防超敏反应的发生。目前紫杉醇注射液输注前推荐的预处理方法主要有2种：①紫杉醇输注前12 h及6 h分别予地塞米松20 mg口服(个别国产厂家建议地塞米松的剂量为10 mg)，紫杉醇输注前30~60 min静脉滴注或肌肉注射苯海拉明50  mg(或其同类药异丙嗪25~50 mg[21-22])及静脉注射西咪替丁300 mg(或其同类药雷尼替丁50  mg)；②紫杉醇输注前30~60 min静脉滴注地塞米松20 mg，静脉滴注或肌肉注射苯海拉明50  mg(或其同类药异丙嗪25~50  mg)及静脉注射西咪替丁300  mg(或其同类药雷尼替丁50 mg)。

经过口服地塞米松的预处理方案后，紫杉醇注射液严重超敏反应的发生率降低至1%~2%[2]。紫杉醇注射液输注之前30~60  min静脉滴注地塞米松的预处理方案由于时间短、处理方法简单的优点已被广泛使用。但研究显示，地塞米松静脉滴注与口服相比，超敏反应的发生率相对较高[23-25]。因此，为了预防紫杉醇注射液超敏反应的发生，药物输注前(尤其是首次接受紫杉醇治疗的肿瘤患者)可优先选择地塞米松口服的预处理方案。

需要注意的是，不论哪一种预处理方案，虽然可以降低超敏反应的发生率，但是并不能完全消除超敏反应，仍有部分患者经过预处理后会出现超敏反应，并有经过预处理用药后由于严重超敏反应发生而死亡的病例报道[26]。因此在紫杉醇注射液输注过程中(尤其是前2次输注)，需要密切注意观察输液患者的反应，一旦出现过敏征兆，应立即停止药品输注并进行对症处理。

4糖皮质激素简化预处理方案建议

紫杉醇常见的用法为每周输注1次，输注时间通常>1  h[3,21,27]；或每3周输注1次，输注时间通常>3 h。预防紫杉醇注射液诱导的超敏反应最常用的糖皮质激素是地塞米松。长期使用紫杉醇注射液，特别是使用紫杉醇注射液每周1次的患者，会重复接受大剂量地塞米松，引起激素相关不良反应的发生。因此，为了减少地塞米松导致的不良反应，一些学者提出简化预处理方案。目前针对紫杉醇注射液每周或双周疗法，地塞米松简化预处理方案主要有2种。

4.1地塞米松减量预处理方案

紫杉醇前2个周期使用前进行常规预处理，期间未发生超敏反应的患者，从第3周期开始，地塞米松剂量减半(输注前12 h及6 h分别口服地塞米松10 mg，或输注前30~60 min静脉滴注地塞米松10  mg)，之后每个化疗周期地塞米松减量2 mg，剂量最低减至2 mg，H1和H2受体拮抗剂用法用量在每个化疗周期维持不变[21,27-28]。

4.2地塞米松停药预处理方案

此方案更推荐用于存在激素用药禁忌或使用激素易引起严重不良反应的患者。具体方案如下：紫杉醇前2个周期输注过程中按照常规预处理方法进行，期间未发生超敏反应的患者，从第3周期开始停止使用地塞米松预处理，H1和H2受体拮抗剂用法用量在每个化疗周期维持不变[29-31]。

目前，针对地塞米松停药预处理方案的相关研究多为小样本、单中心的临床试验，且缺乏国内大型临床试验数据，此预处理方案仍需要进行大规模、前瞻性的临床研究加以验证。

5脂质体和白蛋白结合型紫杉醇的预处理方案

紫杉醇脂质体由一个或多个类似细胞膜的脂质双分子层包裹水相介质构成。双分子层以磷脂为主要成分，附加剂常有胆固醇、磷脂酸等。紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液相比疗效相似，但紫杉醇脂质体的严重超敏反应发生率较紫杉醇注射液明显较少[32-33]，这与其溶媒不含聚氧乙烯蓖麻油及不诱导补体激活或增加组胺积累相关[34]。目前，紫杉醇脂质体说明书仍要求在使用前30  min进行预处理：静脉注射地塞米松5~10 mg；肌肉注射苯海拉明50 mg(或其同类药异丙嗪25~50 mg)；静脉注射西咪替丁300 mg[35]。

白蛋白结合型紫杉醇纳米颗粒是一种新型的紫杉醇制剂，使用人血清白蛋白将疏水性的紫杉醇分子包裹在约130 nm颗粒中[36]。白蛋白可通过与gp60受体(albondin)结合等途径增加紫杉醇在肿瘤中的摄取，从而增强药物的跨内皮转运，提高肿瘤组织内紫杉醇的浓度[36-37]。在白蛋白结合型紫杉醇的I、II或III期研究中，尽管未进行预处理，但并未发现严重超敏反应，原因可能与其不含聚氧乙烯蓖麻油，同时血中游离的紫杉醇含量较低相关[38-40]。因此，目前不推荐白蛋白结合型紫杉醇给药前进行预处理。但需注意，发生过紫杉醇注射液超敏反应的患者，使用白蛋白结合型紫杉醇替代治疗时，仍需密切观察其过敏反应的发生[41]。

6紫杉醇制剂输液前准备

紫杉醇制剂输液前注意事项：①询问并评估患者的过敏史；②向患者说明紫杉醇治疗后可能出现的不良反应及对策，使患者有足够的心理准备，在出现超敏反应后及时反馈；③选择合适的输液器；  ④配制好的滴注溶液在室温(约25°C)及照明条件下稳定，不同制剂稳定时间不同，输液要在这段时间内完成；⑤及时、规范使用预处理药物；⑥做好应对超敏反应发生的准备，配备复苏所需的医疗设备、物品及药品等。紫杉醇不同制剂的输液要求见表1。

 

7紫杉醇制剂的脱敏治疗

对于预处理后仍发生超敏反应的患者，如果其使用紫杉醇可能存在进一步治疗的临床获益且无合理的替换方案，适合继续使用，可以在确保用药安全的前提下行脱敏治疗。多项临床研究[15,42-43]证实紫杉醇脱敏方案是一种安全有效的方法，并且不会减弱其抗肿瘤效果，发生过超敏反应的患者可以成功再次使用紫杉醇。紫杉醇脱敏治疗步骤可参考上述文献。

8紫杉醇制剂超敏反应的管理

8.1紫杉醇输注时的观察与评估

紫杉醇输注开始后30  min内严密观察患者的生命体征，监测心率、血压、脉搏及呼吸。紫杉醇输注期间经常巡视患者，严密观察患者神智、皮肤、颜面，倾听患者主诉。

8.2超敏反应的处理[44-46]

当患者发生超敏反应，临床应迅速识别并详细记录超敏反应的发生时间、症状及严重程度等信息，立即采取以下措施，以防止症状进一步进展。

8.2.1停用致敏药物  立即停止紫杉醇输液，更换输液器及输液瓶，使用生理盐水维持静脉通路。

8.2.2保持呼吸通畅  评估患者的气道及呼吸水平，如果需要，给予氧气吸入；及时清除呼吸道分泌物，必要时气管插管。

8.2.3监护  严密监护心率、血压、脉搏、呼吸，评估循环及意识水平。

8.2.4采取合适体位  出现低血压则采取头低足高位；出现呼吸窘迫则采取端坐卧位；出现无意识则采取复苏体位。

8.2.5抗休克治疗  ①一旦发生严重超敏反应，第一时间给予肾上腺素。1∶1  000肾上腺素(即1 mL含1 mg肾上腺素)肌注，成人最大剂量为0.5 mg，儿童最大剂量为0.3  mg，每5~15  min重复１次；若患者出现严重低血压或心脏骤停，可给予肾上腺素静脉注射。②实施液体复苏：前5~10  min以5~10 mL·kg1的速率快速补充生理盐水，保证足够的组织灌注；然后缓慢输注20 mL·kg1大剂量晶体或胶体溶液。③升压治疗：若患者发生严重低血压，且经过以上处理仍未缓解低血压症状，可静脉滴注多巴胺(400  mg溶于5%葡萄糖溶液500 mL)  2~20 mg·kg1·min1，以升高其收缩压；当肾上腺素无效时，也可采用抗利尿激素和去甲肾上腺素，抗利尿激素的浓度通常是25  U·(250  mL)1 5%  GS或0.9%NS(0.1 U·mL1)，滴速为0.01~0.04 U·min1。

8.2.6抗过敏治疗  ①糖皮质激素：静脉推注地塞米松5~10 mg；或静脉滴注氢化可的松200 mg；也可口服或静脉滴注甲泼尼龙1~2  mg·kg1，剂量最高可至125 mg；②H1/H2受体拮抗剂：苯海拉明50  mg(或异丙嗪25~50  mg) 雷尼替丁50  mg静脉注射；神志清醒者可口服西替利嗪20  mg或氯雷他定10  mg；③其它：静脉注射10%葡萄糖酸钙10~20 mL。

8.3超敏反应稳定后的观察及再次使用[31,45-46]

①监测患者生命体征，观察患者有无复发；②严重超敏反应患者(CTCAE分级3级及以上)，应密切观察至少24  h；③严重超敏反应患者未经过脱敏治疗不建议继续使用紫杉醇；④轻至中度超敏反应患者(CTCAE分级1级和2级)超敏症状消失后，可经过高剂量糖皮质激素(紫杉醇输注前12 h及6 h分别口服地塞米松20 mg，前30~60 min静脉滴注地塞米松20  mg)加H1及H2受体阻滞剂预处理及减慢输液速度(以50%的速度输液并逐渐增加至患者可耐受值)后再次使用紫杉醇。

9结语

本指导意见基于紫杉醇超敏反应预处理的临床研究数据，结合临床专家学者的实践经验，总结了紫杉醇相关超敏反应的发生特点和发生机制，并着重介绍紫杉醇超敏反应预处理、糖皮质激素简化方案等多个方面的内容，对于如何合理、安全及有效的使用紫杉醇及预处理用药提出了意见和建议。临床医生应根据患者的临床特点及紫杉醇制剂因素，在临床实践中合理规范地进行预处理，保证患者的用药安全。

REFERENCES

 [1]Taxol®   injection    (package    insert).   Princeton    [K].    NJ:   Bristol-Myers Squibb Company, 2007 Jul. 

 [2]BOOKMAN  M   A,   KLOTH  D   D,   KOVER  P   E,   et  al.   Intravenous  prophylaxis for  paclitaxel-related  hypersensitivity  reactions [J]. Semin Oncol, 1997, 24(6 Suppl19): 13-15. 

 [3]SCHWARTZ   J    R.    Dexamethasone    premedication    for   prophylaxis  of  taxane toxicities:  can  the doses  be  reduced when  paclitaxel  or docetaxel  are  given weekly  [J].  J Oncol  Pharm Pract, 2012, 18(2):250-256.  

[4]CASTELLS  M C,  TENNANT  N  M,  SLOANE D  E,  et al.  Hypersensitivity  reactions to  chemotherapy:  outcomes and  safety of rapiddesensitization in 413 cases [J]. J Allergy Clin Immunol, 2008, 122(3):574-580. 

 [5]WEISS R  B,  DONEHOWER R  C,  WIERNIK P  H,  et  al.  Hypersensitivity  reactions from  taxol  [J]. J  Clin  Oncol, 1990,  8(7): 1263-1268.  

[6]A fatal  anaphylactic  reaction to  paclitaxel  is described,  which  was preceded  by  a possible  delayed  reaction to  the  initial infusion [J]. Allergy Asthma Proc, 2011, 32(1): 79.  

[7]MARKMAN   M,  KENNEDY   A,   WEBSTER  K,   et   al.  Paclitaxel-associated hypersensitivity  reactions:  experience of  the  gynecologic oncology  program  of the  cleveland  clinic cancer center [J]. J Clin Oncol, 2000, 18(1): 102-105.  

[8]WEISS R  B.  Hypersensitivity  reactions [J].  Semin  Oncol, 1992, 19(5): 458-477.  

[9]BANERJI A,  LAX  T, GUYER  A,  et al.  Management  of hypersensitivity  reactions  to Carboplatin  and  Paclitaxel in  an  outpatient oncology  infusion  center: a  5-year  review [J].  J  Allergy Clin Immunol Pract, 2014, 2(4):428-433.  

[10]ROBINSON J B, SINGH D, BODURKA-BEVERSD C, et al. Hypersensitivity   reactions    and    the   utility    of    oral   and    intravenous   desensitization   in  patients   with   gynecologic  malignancies [J]. Gynecol Oncol, 2001, 82(3): 550-558. 

 [11]SZEBENI J,  MUGGIA  F M,  ALVING  C R.  Complement  activation by  Cremophor  EL as  a  possible contributor  to  hypersensitivity  to paclitaxel:  an  in vitro  study  [J]. J  Natl  Cancer Inst, 1998, 90(4): 300-306. 

 [12]EBO D  G,  PIEL G  C,  CONRAADS V,  et  al. IgE-mediated  anaphylaxis afterfirst intravenous infusion of cyclosporine [J]. Ann Allergy Asthma Immunol,2001, 87(3): 243-245.  

[13]LIAU-CHU   M,  THEIS   J   G,  KOREN   G.   Mechanism  of   anaphylactoid  reactions: improper  preparation  of high-dose  intravenouscyclosporine leads to bolus infusion of Cremophor EL  and cyclosporine  [J].  Ann Pharmacother,  1997,  31(11): http://guide.medlive.cn/287-1291.   

[14]O'DWYER   P  J,   KING   S   A,   FORTNER  C   L,   et  al.   Hypersensitivity  reactions to  teniposide(VM-26):  an analysis  [J]. J Clin Oncol, 1986,4(8): 1262-1269. 

 [15]ESSAYAN D M, KAGEY-SOBOTKA A, COLARUSSO PJ, et  al.  Successful parenteral  desensitization  to paclitaxel  [J].  J Allergy Clin Immunol, 1996, 97(1 Pt 1): 42-46. 

 [16]PRIETO   GARCIA    A,    PINEDA   DE    LA    LOSA   F.    Immunoglobulin  E-mediated severe  anaphylaxis  to paclitaxel  [J]. J InvestigAllergol Clin Immunol, 2010, 20(2): 170-171.  

[17]PICARD M,  CASTELLS  M C.  Re-visiting  hypersensitivity  reactions to  taxanes:  a comprehensive  review  [J]. Clin  Rev  Allergy Immunol, 2015, 49(2): 177-191.  

[18]MADRIGAL-BURGALETA   R,  BERGES-GIMENO   M   P,  ANGEL-PEREIRA     D,     et    al.     Hypersensitivity     and    desensitization   to   antineoplastic   agents:  outcomes   of   189  procedures  with  a new  short  protocol and  novel  diagnostic tools assessment [J]. Allergy, 2013, 68(7): 853-861. 

 [19]GASTAMINZA     G,    DE     LA     BORBOLLA     J    M,     GOIKOETXEA   M   J,  et   al.   A  new   rapid   desensitization   protocol for  chemotherapy  agents [J].  J  Investig Allergol  Clin  Immunol, 2011, 21(2): 108-112. 

 [20]Italian Association of Aerobiology. Anepidemiological survey of Cupressaceae pollenosis in Italy [J]. J InvestigAllergol Clin Immunol, 2002, 12(4): 287-292. 

 [21]ZIDAN J, HUSSEIN O, ABZAH A, et al. Oralpremedication for the prevention of hypersensitivity reactions to paclitaxel[J]. Med Oncol, 2008, 25(3): 274-278.  

[22]TSAVARIS   N  B,   KOSMAS   C.  Risk   of   severe  acute   hypersensitivity  reactions after  rapid  paclitaxel infusion  of  less than  1-h  duration [J].  Cancer  Chemother Pharmacol,  1998, 42(6):509-511.  

[23]KWON J  S,  ELIT L,  FINN  M, et  al.  A comparison  of  two prophylactic    regimens    for   hypersensitivity    reactions    to   paclitaxel [J]. Gynecol Oncol, 2002, 84(3): 420-425. 

 [24]O'CATHAIL S  M,  SHABOODIEN R,  MAHMOUD  S, et  al.  Intravenous  versus   oral   dexamethasone   premedication   in  preventing  paclitaxel  infusion hypersensitivity   reactions   in  gynecological  malignancies  [J]. Int  J  Gynecol Cancer,  2013,  23(7): 1318-1325. 

 [25]CHEN F C, WANG L H, ZHENG X Y, et al.Meta-analysis of the     effects     of    oral     and     intravenous     dexamethasone     premedication  in the  prevention  of paclitaxel-induced  allergic  reactions [J]. Oncotarget, 2017, 8(12):19236-19243. 

 [26]KLOOVER J S, DEN BAKKER M A, GELDERBLOM H,et al. Fatal outcome of a hypersensitivity reaction to paclitaxel: acritical  review  of premedication  regimens  [J]. Br  J  Cancer, 2004, 90(2): 304-305. 

 [27]BRAVERMAN A S, RAO S, SALVATTI M E, et al.Tapering and   discontinuation   of  glucocorticoid   prophylaxis   during  prolonged  weekly  to biweekly  paclitaxel  administration  [J]. Chemotherapy, 2005, 51(2/3): 116-119.  

[28]NOKIHARA    H,   YAMAMOTO    N,    OHE   Y,    et    al.   Pharmacokinetics   of   weekly  paclitaxel   and   feasibility  of   dexamethasone   taper  in   Japanese   patients  with   advanced   non-small cell lung cancer [J]. Clin Ther,2016, 38(2): 338-347.  

[29]TANPIPATTANAKUL W, POOVORAWAN N,RATTANA- NUPONG T, et al. Feasibility of withholding dexamethasonepremedication  for  hypersensitivity  reactions associated  with  paclitaxel administration [J]. 2017, 10(4):371-377.  

[30]BERGER M J, DUNLEA L J, RETTIG A E, etal. Feasibility of stopping paclitaxel premedication after two doses inpatients not  experiencing  a previous  infusion  hypersensitivity  reaction [J]. Support Care Cancer, 2012, 20(9): 1991-1997. 

 [31]QUOCK  J,   DEA   G,  TANAKA   M,   et  al.   Premedication   strategy for weekly paclitaxel [J]. CancerInvest, 2002, 20(5-6): 666-672.   

[32]CHEN Q, ZHANG Q Z, LIU J, et al.[Multi-center prospective randomized trial on paclitaxel liposome andtraditional taxol in the treatment of breast cancer and non-small-cell lungcancer] [J]. Chin J Oncol(中华肿瘤杂志), 2003, 25(2):190-192. 

 [33]XU X, WANG L, XU H Q, et al. Clinical comparisonbetween paclitaxel liposome (Lipusu(R) and paclitaxel for treatment of patientswith metastatic gastric cancer [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013, 14(4):2591-2594. 

 [34]WANG H, CHENG G, DU Y, et al.Hypersensitivity reaction studies of  a  polyethoxylated  castor oil-free,  liposome-based  alternative paclitaxel  formulation  [J]. Mol  Med  Rep, 2013,  7(3): 947-952. 

 [35]注射用紫杉醇脂质体说明书(力朴素)[K].  

 [36]KRATZ F. Albumin as a drug carrier: designof prodrugs, drug conjugates  and  nanoparticles [J].  J  Control Release,  2008,  132(3): 171-183.  

[37]DESAI N,  TRIEU  V, YAO  Z,  et al.  Increased  antitumor activity,  intratumor  paclitaxel concentrations,  and  endothelial cell  transport  of cremophor-free,  albumin-bound  paclitaxel, ABI-007,  compared  with cremophor-based  paclitaxel  [J]. Clin  Cancer Res, 2006, 12(4):1317-1324.  

[38]IBRAHIM  N K,  DESAI  N, LEGHA  S,  et al.  Phase  I  and  pharmacokinetic    study   of    ABI-007,    a   Cremophor-free,    protein-stabilized,  nanoparticle formulation  of  paclitaxel [J].  Clin Cancer Res, 2002, 8(5):1038-1044.  

[39]IBRAHIM  N K,  SAMUELS  B, PAGE  R,  et al.  Multicenter  phase II  trial  of ABI-007,  an  albumin-bound paclitaxel,  in  women with  metastatic  breast cancer  [J].  J Clin  Oncol,  2005, 23(25): 6019-6026.  

[40]GRADISHAR  W J,  TJULANDIN  S, DAVIDSON  N,  et al.  Phase   III  trial   of   nanoparticle   albumin-bound   paclitaxel  compared  with  polyethylated castor  oil-based  paclitaxel in  women  with breast  cancer  [J]. J  Clin  Oncol, 2005,  23(31):  7794-7803.   

[41]FADER A  N,  ROSE P  G.  Abraxane for  the  treatment of  gynecologic   cancer  patients   with   severe  hypersensitivity   reactions  to paclitaxel  [J].  Int J  Gynecol  Cancer, 2009,  19(7):  1281-1283.  

 [42]FELDWEG A M, LEE C W, MATULONIS U A, etal. Rapid desensitization  for  hypersensitivity  reactions to  paclitaxel  and docetaxel:  a  new standard  protocol  used in  77  successful treatments [J]. Gynecol Oncol, 2005, 96(3): 824-829. 

 [43]FISHMAN A,  GOLD  T, GOLDBERG  A,  et al.  Effective  desensitization  protocol to  paclitaxel  following hypersensitivity  reaction [J].Int J Gynecol Cancer, 1999, 9(2): 156-159. 

 [44]浙江省医院药事管理质控中心, 浙江省微生物与免疫学会, 浙江省护理质控中心. 浙江省头孢菌素类抗菌药物皮肤过敏试验指导意见[J]. 中国现代应用药学,  2018,  35(12): 1906-1909.  

 [45]LIEBERMAN P,  NICKLAS  R  A,  RANDOLPH C,  et  al. Anaphylaxis-a   practice   parameter  update   2015   [J].  Ann   Allergy Asthma Immunol,2015, 115(5): 341-384. 

 [46]ROSELLO S,  BLASCO  I, GARCIA  FABREGAT  L, et  al.  Management  of   infusion   reactions  to   systemic   anticancer  therapy:  ESMO  Clinical Practice  Guidelines  [J]. Ann  Oncol,  2017, 28(Suppl 4): 4100-4118.