   紫杉醇（PTX）是一种微管稳定药物，选择性地抑制微管解聚，从而使有丝分裂停滞，导致细胞死亡，是一种高效、低毒、广谱的抗肿瘤药物。尽管PTX具有良好的抗癌活性，但由于水溶性差，传统剂型需要使用氢化蓖麻油和无水乙醇作为载体，氢化蓖麻油会引起严重的不良反应，如过敏、肾毒性和神经毒性，限制了其临床应用。为了克服这些不良反应的限制，先后开发了紫杉醇脂质体和紫杉醇白蛋白结合型，下面对紫杉醇的不同剂型进行比较。 表1 紫杉醇制剂的参数比较
紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、紫杉醇白蛋白结合型三种剂型主要区别在于辅料的不同，从而赋予了不同的药物特性。  1、紫杉醇注射液 紫杉醇作为广谱的细胞毒性药物广泛应用于各种肿瘤，在多种肿瘤化疗原则均作为一线用药。 2、紫杉醇脂质体 脂质体的优点是可漏出到癌组织周围的血管外空间，直接在生长的实体瘤内释放药物。 动物实验结果显示在肝、脾、肺和淋巴组织等网状内皮系统较发达的脏器中，脂质体剂型比游离剂型的浓度更高。临床研究发现，疗效方面，紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液无显著差异，毒性远低于紫杉醇注射液，但仍需对大量患者进行二期研究。 3、紫杉醇白蛋白结合型 紫杉醇白蛋白结合型靶向性显著优于脂质体剂型，临床试验结果显示对乳腺癌的疗效优于紫杉醇注射液[8]。白蛋白结合型应用人血白蛋白作为药物载体，利用细胞膜上的白蛋白受体gp60及细胞膜窖、肿瘤组织中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，提高肿瘤间质中的紫杉醇浓度，进而提高抗肿瘤活性。 1、紫杉醇注射液 单药剂量为135～200mg/m2，在G-CSF支持下，剂量可达250mg/m2。临用前将本品稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500ml中，用一次性非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管，并通过所连接的过滤器过滤后，静脉滴注3小时。联合用药剂量为135～175mg/m2，3～4周重复。 由于其辅料聚氧乙基代蓖麻油可与聚氯乙烯材料产生相互作用，溶解出材料中的增塑剂，因此输液瓶和输液管必须使用非聚氯乙烯材料。 紫杉醇注射液对血管有刺激性，为刺激性发疱剂，必须持续静滴3小时。一旦发生渗漏，48h内，每6h在影响区域冷敷15-20min，有报道表明透明质酸可用作紫杉醇外渗的解毒剂。 2、紫杉醇脂质体 常用剂量为135-175mg/m2，使用前先向瓶内加入10ml 5%葡萄糖溶液，上振摇5分钟，待完全溶解后，注入250-500ml 5%葡萄糖溶液中，采用符合国家标准的一次性输液器静脉滴注3小时。 只能选用葡萄糖注射液作为溶媒，因为如选用生理盐水，其中电解质的离子效应会使脂质体解聚，降低疗效。 因其对血管有刺激性，必须持续静滴3小时。 3、紫杉醇白蛋白结合型 使用剂量260mg/m2，静脉滴注30分钟，每3周给药一次。每瓶用0.9%氯化钠注射液20ml分散溶解，分散溶解后瓶内溶液应呈乳白色、无可见微粒的匀质液体。抽取适当用量注入到新的、无菌聚氯乙烯(PVC)或非PVC输液袋中进行静脉滴注，不建议在输液管中接装过滤器。 因葡萄糖注射液偏酸性，易使蛋白变质，只能选用偏中性的生理盐水作为溶媒。 因药物被白蛋白包裹后，刺激性减少，静滴30分钟即可。 1、紫杉醇注射液 由于聚氧乙基代蓖麻油会在体内降解，释放组胺引起过敏反应，发生率为11%-20%，严重过敏反应发生率为2%。过敏反应主要表现为：支气管痉挛性呼吸困难，胸闷气慌，面色潮红，低血压、血管神经性水肿，荨麻疹甚至休克。 该过敏反应与用药剂量无关，一般发生在第一次用药后的最初1小时内，严重反应常发生在用药后的2-10分钟，因此用药前必须进行预处理： 用本品治疗之前 12 及 6 小时左右给予地塞米松 20mg 口服，或在用本品之前 30-60分钟左右静脉滴注地塞米松 20mg；苯海拉明（或其同类药）50mg，在用本品之前 30-60 分钟静注或深部肌肉注射；在注射本品之前 30-60 分钟给予静脉滴注西咪替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）。 2、紫杉醇脂质体 紫杉醇脂质体不含聚氧乙基代蓖麻，理论上不需要预处理，为预防紫杉醇可能发生的过敏反应，国内说明书仍要求在使用本品前30分钟，请进行以下预处理： 静脉注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯海拉明50mg；静脉注射西米替丁300mg。 紫杉醇脂质体的过敏反应、血液毒性、肝毒性、心脏毒性等发生率均低于普通剂型。 3、紫杉醇白蛋白结合型 过敏发生率极低，无需预处理。血液毒性、消化道毒性及神经毒性均低于紫杉醇注射液及紫杉醇脂质体。 小结 紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、紫杉醇白蛋白结合型三种药物的疗效逐渐增强，不良反应发生率和严重程度逐渐降低；三种剂型的预处理、溶媒选择、滴注时间等略有不同，临床使用中需注意区别，以保证用药安全，发挥药物的最大作用。 参考文献 [1] 国家药监局公布第二批化学药品说明书 紫杉醇注射液说明书 [2] 南京绿叶思科药业有限公司 注射用紫杉醇脂质体说明书 [3] 石药集团欧意药业有限公司 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）说明书 [4] Ezequiel Bernabeuw, Maximiliano Cagelw, Eduardo Lagomarsinov, et al. Paclitaxel: What has been done and the challenges remain ahead, International Journal of Pharmaceutics. 526 (2017) 474-495. [5] G.J. Fetterly, R.M. Straubinger, Pharmacokinetics of paclitaxel-containing liposomes in rats, AAPS Pharm Sci. 5 (2003). [6] X.H. Wang, J.C. Zhou, Y.S. Wang, et al, A phase I clinical and pharmacokinetic study of paclitaxel liposome infused in non-small cell lung cancer patients with malignant pleural effusions, Eur. J. Cancer 46 (2010) 1474–1480. [7] X.H. Wang, H. Zheng, Z.Y. Zhu, et al, Clinical pharmacokinetics of paclitaxel liposome with a new route of administration in human based on the analysis with ultra performance liquid chromatography, J. Pharm. Sci. 99 (2010) 4746–4752. [8] Gradishar WJ , Tjulandin S , Davidson N , et al, Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol 2005 Nov;23 (31): 7794-803. [9] D.A. Yardley, Nab-paclitaxel mechanisms of action and delivery, J. Control. Release. 170 (2013) 365e372. 作者：广东省药学会 广州市增城区人民医院 戴素娟 |
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