IgG4相关性疾病：从认知到展望

IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一类免疫介导的多器官纤维炎性疾病，以血清IgG4升高和特殊的组织病理学表现为特征。在长达近一个世纪的时间里，该病被诊断为单个器官受累的独立疾病。直至2001年，日本学者Hamano在自身免疫性胰腺炎中首次提出IgG4-RD的命名，由此才将这类具有相似临床病理特征的疾病归并一起（表1）。在全面认识IgG4-RD之前，我们需要强调两点：该病可累及全身各个器官，表现类似恶性肿瘤、淋巴瘤、感染及炎症性疾病，各个科室的医生均有可能遇到该病；其次，本病是可治的，及早诊断和治疗，能够预防器官发生严重的不可逆的损伤，甚至阻止患者死亡。因此，所有临床医师均应提高对该病的认识。

疾病年轻，流行病学数据匮乏

IgG4-RD是近十多年来新被认识并定义的疾病，流行病学资料相对匮乏，相关研究主要来自日本。据报道，日本IgG4-RD发病率为（0.28~1.08）/100000，然而，实际发病率要远高于此。

另有文献报道，IgG4相关的自身免疫胰腺炎发病率为2.2/100000。IgG4-RD最常累及胰胆管系统、眼眶、唾液腺，约各占1/4；其次淋巴结、肾脏、肺、胸膜、前列腺等亦见报道。与经典自身免疫性疾病好发于女性不同，IgG4-RD多发于中老年男性。在自身免疫性胰腺炎中，患者平均诊断年龄67岁，男女比例3∶1；而在眼眶、唾液腺、鼻窦等头颈部的病变中，男女发病比例相当。约10%患者在40岁前发病，亦有儿童发病的报道。31%~62%患者发病时即表现为多灶性病变。

我国目前尚缺乏关于IgG4-RD发病率方面的大样本调查数据。单中心的观察性研究显示，我国IgG4-RD患者男性多发，男∶女为1.98∶1，发病年龄较国外早。

器官不同，临床病理特征显著统一

IgG4-RD是系统性疾病，几乎累及所有器官及组织。全身系统性症状如发热、消瘦等较为少见，多以累及部位的局部症状为主。其特征性表现为非感染性炎症及硬化性改变，具体表现为局部肿胀、团块样改变（结节或炎性假瘤），以及这种肿胀纤维化带来的局部压迫或梗阻症状，有些还伴随着组织器官功能损伤导致的相关临床表现。

目前，IgG4-RD的组织病理学研究得较为透彻，这也是诊断IgG4-RD的重要依据。受累的不同器官组织多具有相同的三大病理特征：IgG4阳性浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。此外，常可见嗜酸性粒细胞存在，部分表现酷似嗜酸性粒细胞性器官病变，但中性粒细胞浸润罕见。一般不会出现坏死、离散性肉芽肿或黄色肉芽肿，如果存在，可排除本病。

纤维化是诊断IgG4-RD的先决条件，席纹状纤维化是IgG4-RD特有的典型表现。无细胞的、瘢痕状纤维化非IgG4-RD的表现。然而，因席纹状纤维化呈补丁式分布，受限于取材条件，如果取材不当，或者是细针活检获得的标本，往往会漏诊席纹状纤维化。闭塞的静脉通常发生于中型静脉，不同于原发性硬化性胆管炎引起的静脉闭塞，后者为非炎症性纤维静脉闭塞。阻塞的静脉通常以结节的形式，在伴行动脉旁；有时需要通过弹性蛋白染色鉴别出静脉。

有一些特殊的病理情况需要我们注意。阻塞性动脉炎和局灶性中性粒细胞浸润一般不出现在IgG4-RD，但累及肺的病变会发生上述病理改变，主要表现在肺泡间隙。泪腺、淋巴结的病变往往不发生席纹状纤维化的改变。唾液腺、泪腺、淋巴结和肾脏则很少出现阻塞性静脉炎。

在组织IgG4染色的结果解释方面，我们需要注意以下几点。首先，IgG4阳性的浆细胞多呈弥漫性分布，一般不会表现为局灶性浸润；其次，应根据不同组织确定IgG4阳性浆细胞的绝对值切点，一份国际病理共识声明提议，涎腺炎的切点为每高倍镜视野至少100个IgG4阳性浆细胞，而在胰腺中，每高倍镜视野50个以上的阳性细胞则可以诊断自身免疫性胰腺炎；再者，IgG4+/IgG+浆细胞的比值应达至少40%（通常为70%或更高）；最后，也是最重要的一点，不能仅凭IgG4阳性浆细胞浸润来诊断IgG4-RD，因为在一些炎症或肿瘤中，亦可能存在IgG4阳性浆细胞的浸润。

诊断共识

3.1 组织病理

病理是诊断IgG4-RD的金标准。如前所述，其病理表现为IgG4+浆细胞浸润，伴席纹状纤维化及闭塞性静脉炎。其中，IgG4+浆细胞浸润为特异性表现。符合病理表现者，伴有血清IgG4水平的升高和器官受累即可诊断为IgG4-RD，对于一些病理表现不典型的器官，推荐器官特异性的诊断标准。对于甲状腺、肾脏等易经穿刺取得病理组织的部位，建议行病理检查确诊。难以穿刺的部位如胰腺、动脉等，由于无法获取组织做病理，需结合影像学、血清IgG4水平、糖皮质激素治疗反应进行诊断。

3.2 血清学IgG4检测的意义

血清IgG4升高用于诊断的灵敏性和特异性均显欠缺。简单来说，血清IgG4浓度升高并不一定是IgG4-RD，也可能出现在正常人或其他疾病中；反之，IgG4水平正常，亦有可能是IgG4-RD。因此，血清IgG4可用于筛查但不能作为单一诊断指标。

内分泌相关的IgG4-RD的识别

4.1 眼眶

眼眶是除胰腺外，最先发现的累及器官。眼睑、泪腺、眼外肌、眼周软组织、视神经、鼻泪管均可累及，可伴有面部、眼球、唾液腺或淋巴结的侵犯，最常累及的是泪腺。目前，尚无累及结膜的病例报道。发病平均年龄55.5岁，男女比例相当。症状上呈现单侧或双侧无痛性肿胀、炎性假瘤，伴或不伴视力损伤或干眼症状。视力通常不受损，极少数患者因视神经压迫而致盲。

一般情况下，类固醇激素对其治疗有效，但对严重的不可逆的眼眶组织硬化或纤维化无效。另有研究显示，IgG4相关性眼眶病（IgG4-ROD）可增加非霍奇金淋巴瘤患病风险，特别是黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）。与传统的MALT相比，IgG4相关性MALT在病理上有少量IgG4+细胞及纤维化改变，无淋巴上皮损伤。

4.2 甲状腺IgG4-RD

累及甲状腺时一般表现为Graves病、桥本甲状腺炎和Riedel甲状腺炎等。除Riedel甲状腺伴有腹膜后纤维化、硬化性纵隔炎、硬化性胆管炎、眼眶的炎性假瘤等甲状腺外表现，IgG4相关性Graves病和IgG4相关性桥本甲状腺炎均局限于甲状腺局部，无其他器官组织的累及。在其他IgG4相关性疾病中，也很少累及甲状腺，虽然1/4的自身免疫性胰腺炎患者伴有甲减，但甲状腺无相关病理表现。

治疗进展

目前，IgG4-RD治疗已达成了一些基本共识。若只有单个器官累及，且预后良好时，可不采取治疗措施，以观察为主，如累及泪腺或唾液腺。多器官累及、或单器官累及但预后不佳，如胰腺或肾脏受累后可导致严重的纤维化时，应积极采取治疗措施。

糖皮质激素是治疗IgG4-RD的首选药物。一般情况下，糖皮质激素治疗有效，但易复发。目前，尚无规范的治疗标准。日本学者建议，泼尼松初始剂量为0.5~0.6mg/（kg·d）或30~40mg/d，一般2~4周开始见效，再根据体格检查、实验室及影像学检查评估病情逐渐减量，以5~10mg/d剂量维持治疗3~6个月，无明显糖皮质激素副反应表现者建议维持治疗1年以上。几乎所有的IgG4-RD均对糖皮质激素治疗有效，若应用糖皮质激素治疗4周仍无效，此时应考虑诊断是否正确，同时也要考虑患者是否有糖皮质激素抵抗，必要时需再次病理确诊。

累及大动脉时，如向动脉瘤发展时，应在开展糖皮质激素治疗前植入支架，以防止血管破裂，但若动脉病变不严重、仅有影像学表现时，可不需支架植入，早期糖皮质激素治疗疗效较好。对于阻塞性黄疸者，同样建议在开展糖皮质激素治疗前植入支架。

糖尿病患者在糖皮质激素治疗过程中需要短暂的胰岛素治疗。一些无糖尿病或胰腺损伤、在启动糖皮质激素治疗后可能会出现亚临床胰腺损伤或发展为糖尿病的患者，需在糖皮质激素开始治疗后短暂住院监测。糖尿病并非糖皮质激素治疗的禁忌证，早期亚临床胰腺损伤所致糖尿病可在糖皮质激素治疗后有所恢复，胰岛功能及糖耐量得到一定程度的改善。

鉴于糖皮质激素长期服用的副反应及部分患者伴有糖皮质激素抵抗，寻找替代药物迫在眉睫。目前，可替代的其他免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、咪唑立宾、环磷酰胺、环孢素A、吗替麦考酚酯、硼替佐米、利妥昔单抗等，但除利妥昔单抗外，其他药物的疗效尚无证据证明。利妥昔单抗作为B细胞单克隆抗体，可通过破坏B细胞，从而减少IgG4。因此，有学者建议，可将利妥昔单抗用于糖皮质激素抵抗患者的治疗，推荐剂量为1g/d，每2周使用1次，共2次。

综上所述，目前对于IgG4-RD的诊断、病理表现和糖皮质激素的治疗反应性等均有一定程度的认识。但由于其发现时间较短、发病率较低，尚无广泛而足够的临床研究数据，对IgG4-RD的临床应对仍存在诸多困惑，如血清IgG4水平与疾病进展之间的关系、危险因素及筛查人群的选择、糖皮质激素治疗的规范化、糖皮质激素替代药物的应用等问题。临床工作者应多进行前瞻性临床特征研究及疗效观察，积极筛查，大胆用药，坚持随访，明确IgG4-RD病程发展规律，确立规范化治疗准则。

作者：陈国芳，江帆，刘超  江苏省中西医结合医院内分泌科