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第55届美国临床肿瘤学会（ASCO®）年会已落下帷幕。 6月4日召开的黑色素瘤口头报告专场（Melanoma/Skin Cancers）后，我们有幸在现场采访到北京大学肿瘤医院郭军教授，就两项黑色素瘤研究（摘要号 9507-口头报告和摘要号 9582-poster）的最新研究进展进行解读，并分享了此次参加ASCO年会的感受。 本文整理这两项研究详情，并将郭军教授的观点采访整理，以期让广大读者了解研究及这些结果可能带来的影响。 COMBI-D和COMBI-V汇总分析：达拉菲尼（D）联合曲美替尼（T）治疗BRAFV600突变的不可切除或转移性黑色素瘤长期影响的5年数据分析 背景：以往Ⅲ期临床研究COMBI-D（D+T对比D）和COMBI-V（D+T对比维莫非尼）报告了达拉菲尼联合曲美替尼（D+T）治疗BRAFV600突变的不可切除或转移性黑色素瘤，可改善患者PFS和OS。 方法：分析在Ⅲ期COMBI-D和COMBI-V试验中使用D + T治疗患者的5年标志性数据。该试验纳入了之前未经治疗的BRAF V600E / K突变不可切除或转移性黑素瘤的患者。患者接受D 150 mg每日两次＋T 2 mg 每日一次与D +安慰剂（COMBI-D）或维莫非尼（COMBI-V）相比。主要事件终点是COMBI-D中的PFS和COMBI-V中的OS。 结果：纳入人群包括563名接受D + T治疗的患者（COMBI-D，n = 211; COMBI-V，n = 352）。4年和5年的PFS和OS率相似：PFS分别为21％（95％CI，17％-24％）和19％（95％CI，15％-22%）；OS分别为37％（95％CI，33％-42％）和34％（95％CI，30％-38％）。在基线乳酸脱氢酶（LDH）水平正常的患者中，5年PFS为25％，而基线LDH水平升高的患者为8％。同样，基线LDH水平正常的患者的5年OS显著高于基线LDH水平升高的患者（43％ vs. 16％）。在具有正常基线LDH水平和＜3个转移器官部位的患者中，5年PFS和OS率分别为31％和55％。此外，探索性的分析将会发现最有可能获得长期获益亚组患者的特征。在接受D + T治疗后继续接受抗癌治疗的299名患者中，151名（51％）接受了抗-CTLA-4治疗，102名（34％）接受了抗PD-1治疗。D + T治疗的安全性如之前的报道，并未观察到新的不良反应事件。没有治疗相关死亡患者的报告。 结论：对于许多BRAF V600突变不可切除或转移性黑素瘤的患者，一线治疗使用D + T方案可获得持久的长期获益。 D+ T或安慰剂（PBO）治疗BRAF V600突变可切除的III期黑色素瘤患者的基线疾病特征与无复发生存期（RFS）之间的关联。 背景：在COMBI-AD试验（NCT01682083）中，经过12个月的辅助D + T治疗的BRAF V600突变切除的Ⅲ期黑色素瘤患者比用安慰剂（PBO）治疗的患者，RFS有着明显的改善（HR，0.47; P <.001）; 3年和4年RFS率分别为59％和54％。这项研究进一步探讨了基线疾病特征与RFS之间的关联，以确定可能受益于辅助治疗的亚组患者。 方法：将完全BRAF V600突变切除的Ⅲ期黑色素瘤患者随机分为两组，一组接受12个月的D（150 mg BID）+ T （2 mg QD）治疗，一组为PBO治疗。在每个亚组内，运用Kaplan-Meier分析p值，并使用Pike估计值计算HR。 结果：870名入组患者的最小随访时间为40个月（D + T组,438;PBO组,432）。Kaplan-Meier分析证明了所有亚组的治疗获益。根据原发肿瘤（T分期）的程度评估RFS显示出D + T治疗方案一致的获益[HR（95％CI）; T1,0.42 （0.25-0.70）; T2,0.51 （0.34-0.76）; T3,0.55 （0.39-0.77）; T4,0.42（0.29-0.60）]。用淋巴结分期评估HR值也表现出相同的治疗获益[N1,0.52 （95％CI，0.37-0.72）; N2,0.38 （95％CI,0.28-0.53）; N3,0.58 （95％CI,0.41- 0.83）]。在基线时检测到转移灶的患者（HR，0.45 95％CI,0.24-0.82）和基线时没有检测到转移的患者[HR，0.49 （95％CI，0.40-0.60）] 均有明显的治疗获益。当根据黑色素瘤的性状表现评估RFS时，浅表扩散型黑色素瘤[HR，0.48 （95％CI，0.35-0.66）]和结节型黑色素瘤患者[HR, 0.53 （95% CI, 0.37-0.75）]中观察到相较于PBO，D + T治疗获益更加明显。 结论：这些结果证实了早期的研究结果，表明使用D + T进行辅助治疗与PBO比，治疗的获益与基线因素无关。
今年公布的 D＋T治疗BRAF V600突变黑色素瘤的5年数据分析发现，这一靶向治疗获益的人群，比如完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的患者，如果疗效能够持续3年以上，其OS和PFS就基本能够达到平台期。从此次汇总分析中，可见4年和5年的PFS和OS率相似且稳定，较少有进展。
过去认为D+T的靶向治疗疗效出现的较快，但耐药后疾病出现进展也快。但通过数据分析证实，部分患者的疗效可以持续在5年以上。后续的探索性研究也促使我们开始思考：在靶向治疗获益后是否可以转换为免疫治疗，且哪些患者应该转换为免疫治疗，哪些患者应该继续应用D＋T进行持久的治疗，后续结果我们拭目以待。 在辅助治疗方面，COMBI-AD 研究长期随访结果回答了D＋T作为辅助治疗和安慰剂相比究竟哪一组患者获益的问题。这项通过至少40个月的研究发现，BRAF V600突变的患者，不论基线水平如何，包括不同的分期、有无移行转移、浅表扩散型亦或是结节型，使用D＋T治疗的患者，与安慰剂相比，RFS均得到了延长，进一步说明了D＋T双靶向治疗在辅助治疗领域具有十分重要的治疗价值。 此外，今年参加ASCO年会最大的感受主要有两点，第一，我们中国研究者不应妄自菲薄，国内的研究与国外的研究比，我们的差距并不大；第二，我们也不应盲目自信，应当承认我们与国外同道仍然有差距。我们最应该学习的是国外研究者们做事的严谨性和对学术追求的坚持。 今年ASCO年会上发表的很多项研究均是对过去已经完成的研究数据的再次分析和总结，我们看到，从这些分析中我们仍然能够得到一些重要的、具有临床指导意义的结果。这种分析再分析、总结再总结，对一件事孜孜以求的精神是非常值得我们学习的。近年来，国内临床肿瘤研究快速发展，在创新方面其实并不落后于国外，但我们在做事的严谨性和坚持力方面还应该更多的向国外同道学习。 |
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郭军教授在本届ASCO现场
