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说到PD-L1，首先必须了解什么是“免疫检查点”，免疫检查点其实是指那些抑制CTL激活（cytotoxic T lymphocyte，细胞毒性T淋巴细胞，又称杀伤性T细胞）的相互作用。这些检查点是免疫反应的自然设计，它充当CTL的“制动器”，允许CTL激活一段时间，但不允许反应无限期地进行，这种机制是免疫反应的众多调节机制之一。 那么，PD-L1到底有什么作用呢？肿瘤细胞表面通常会高表达PD-L1（伪装者），当这种“伪装者”与细胞毒性T淋巴细胞表面的“警察”（PD-1）接触时（PD-1/PD-L1信号通路），“警察”会错误的将肿瘤细胞当成“自己人”，进而躲过遏制肿瘤生长的“哨卡”，这就是免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸是肿瘤形成的关键，也是肿瘤免疫治疗的关键突破口，所以，免疫检查点抑制剂就是通过这样的原理，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制,使得免疫系统能够再识别、杀死肿瘤细胞。 在这里，也需要强调一下，并不是只有肿瘤细胞才会表达PD-L1，免疫细胞（T细胞，B细胞，树突状细胞和巨噬细胞等）也会表达PD-L1（如果读过本公众号之前的文章，应该有所了解），这些表达于非肿瘤细胞表面的PD-L1其实也参与了抑制激活型T细胞，所以在预测药物疗效时候，应该把这部分考虑在内，比如SP142抗体就是通过计算TC和IC的PD-L1表达量来指导罗氏的Atezolizumab用药的。 PD-L1与PD-1相互作用是通过阻断抗原呈递的阳性信号传导，对免疫监测系统进行“制动”。因此，可以使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂来“解除制动”并发生免疫监视和免疫介导的肿瘤细胞杀伤，导致免疫介导的肿瘤应答。 PD-L1这种生物标记在许多肿瘤类型中的作用是不确定的。 虽然PD-L1阳性提示免疫检查点抑制剂有效，但PD-L1阴性并不排除潜在获益于免疫检查点抑制剂的可能。研究人员正在探索更好的免疫检查点抑制剂应答生物标志物。 批准必须PD-L1阳性，才能使用的药物及适应症： 派姆单抗（Pembrolizumab）： ✦ PD-L1阳性非小细胞肺癌（TPS≥50％）且无EGFR或ALK异常患者的一线治疗[1]。 ✦ 针对PD-L1+（TPS≥1％）的患者进行铂类化疗（以及任何适用的靶向药物）治疗进展后的NSCLC[2]。 ✦ PD-L1+（CPS≥1）的接受两种或以上治疗（包括含铂和含氟尿嘧啶的化疗以及HER2 /neu-靶向治疗）后进展的复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者[3]。 批准无论PD-L1状态如何，都适用的药物及适应症： 一、派姆单抗（Pembrolizumab）： ✦ 无法切除或转移的黑色素瘤[4,5]。 ✦ 转移性非鳞癌NSCLC：第一线联合培美曲塞/卡铂[6]。 ✦ 复发或转移性HNSCC（头颈鳞癌）：铂类化疗后[7]。 ✦ 难治性经典霍奇金淋巴瘤：接受三种以上治疗[8]。 ✦ LA或转移性尿路上皮癌：一线顺铂或以铂为基础的化疗均无益[9,10]。 二、纳武单抗（Nivolumab）： ✦ 不可切除或转移性黑色素瘤：单独或与ipilimumab联合使用[11,12]。 ✦ 作为切除后黑色素瘤的辅助治疗[13]。 ✦ 转移性非小细胞肺癌：铂类化疗（以及任何适用的靶向药物）治疗进展[14]。 ✦ 未经治疗的RCC中度/低风险：第一线与ipilimumab联合使用[15]。 ✦ 转移性RCC（专业性肾细胞癌）：抗血管生成治疗后进展[16]。 ✦ 难治性经典霍奇金淋巴瘤：ASCT（自体造血干细胞移植）和brentuximab vedotin治疗后或三种以上的治疗方案，包括ASCT [17]。 ✦ 复发或转移性HNSCC（头颈鳞癌）：铂类化疗后[18]。 ✦ LA或转移性尿路上皮癌：铂类化疗后[19]。 ✦ 先前接受过索拉非尼治疗的HCC（肝细胞癌）[20]。 三、阿特珠单抗（Atezolizumab）： ✦ LA或转移性尿路上皮癌：铂类化疗后[21]。 ✦ 转移性NSCLC：铂类化疗（以及任何适用的靶向药物）治疗进展[22]。 四、德瓦鲁单抗（Durvalumab）： ✦ LA或转移性尿路上皮癌：铂类化疗后[23]。 ✦ 铂类化疗和放疗后无法切除的III期NSCLC无进展疗法[24]。 五、阿维单抗（Avelumab）： ✦ LA或转移性尿路上皮癌：铂类化疗后[25]。 ✦ 转移性梅克尔细胞癌[26]。 主要检测方法：免疫组化（IHC）。 FDA批准的检测分析和平台（伴随诊断）： TPS：Tumor Proportion Score，指在任何强度下，部分或完全膜染色有效肿瘤细胞比例；CPS：Combined Positive Score，PD-L1染色的细胞（肿瘤细胞，淋巴细胞，巨噬细胞）数/肿瘤细胞总数。 Pembrolizumab：在NSCLC和胃或胃食管结型腺癌中，使用22C3 pharmDx测定（TPS和CPS）。 补充诊断： Atezolizumab：在NSCLC和尿路上皮癌中，使用 Ventana PD-L1（SP142）测定（在肿瘤细胞和/或肿瘤浸润免疫细胞上）。 Nivolumab：在NSCLC和黑素瘤中，使用 28-8 pharmDx测定（在肿瘤细胞上）。 Durvalumab：在尿路上皮癌中，使用 Ventana PD-L1（SP263）测定（对肿瘤细胞和肿瘤侵袭性免疫细胞）。 其他可用的检测： Avelumab：Dako PD-L1（73-10）测定（在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上）。 1. Reck M, et al. N Engl J Med. 2016;375:1823-1833. 2. Herbst RS, et al. Lancet. 2016;387:1540-1550. 3. Fuchs CS, et al. JAMA Oncol. 2018;4:e180013. 4. Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:2521-2532. 5. Hamid O, et al. Eur J Cancer. 2017;86:37-45. 6. Langer CJ, et al. Lancet Oncol. 2016;17:1497-1508. 7. Bauml J, et al. J Clin Oncol. 2017;35:1542-1549. 8. Chen R, et al. J Clin Oncol. 2017;35:2125-2132. 9. Balar AV, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1483-1492. 10. Bellmunt J, et al. N Engl J Med. 2017;376:1015-1026. 11. Weber JS, et al. Lancet Oncol. 2015;16:375-84. 12. Larkin J, et al. N Engl J Med. 2015;373:23-34. 13. Weber J, et al. N Engl J Med. 2017;377:1824-1835. 14. Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015;373: 1627-1639. 15. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2018;378:1277-1290. 16. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;373:1803-1813. 17. Younes A, et al. Lancet Oncol. 2016;17:1283-1294. 18. Ferris RL, et al. N Engl J Med. 2016;375:1856-1867. 19. Sharma P, et al. Lancet Oncol. 2017;18:312-322. 20. El-Khoueiry AB, et al. Lancet. 2017;389:2492-2502. 21. Balar AV, et al. Lancet. 2017;389:67-76. 22. Rittmeyer A, et al. Lancet. 2017;389:255-265. 23. Powles T, et al. JAMA Oncol. 2017;3:e172411. 24. Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2017;377:1919-1929. 25. Apolo AB, et al. J Clin Oncol. 2017;35:2117-2124. 26. Kaufman HL, et al. Lancet Oncol. 2016;17:1374-1385. |
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