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2013年11月13日，FDA加速批准Pharmacyclics公司Ibrutinib用于套细胞淋巴瘤的治疗，是第一个被批准的BTK类药物。 BTK的故事回到1952年，美国的儿科医生Dr Ogden Carr Bruton在儿科杂志，首次报道一例8岁儿童，患有严重且反复的呼吸道感染. 后明确病因系体内缺乏Gamma球蛋白，疾病被命名为X连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedAgammaglobulinemia，XLA）。 对XLA的分子学水平的解释直到上世纪90年代才有所进展。 1993年，英美科学家分别克隆出XLA的致病基因，而该基因编码一种全新的蛋白酪氨酸激酶。为纪念Dr Bruton，该酪氨酸激酶并命名为Bruton Tyrosine Kinase（BTK）。 在此之后科学家在XLA患者中发现了数百种不同的BTK基因的突变，导致下游BTK异常，引起B细胞缺乏最终导致XLA。 BTK属于Tec家族成员，是一种细胞质酪氨酸激酶，表达在B细胞和髓细胞中，在浆细胞和T淋巴细胞中不能检出。BTK的重要功能在于参与BCR信号的转导，参与下游的NF-KB通路。 下图为例， 1. 抗原与BCR结合，SRC家族成员（LYN）磷酸化ITAM结构域，给SYK提供结合位点；2. LYN磷酸化BCR共受体CD19中的酪氨酸残基，活化下游PI3K； 3. PI3K通过PIP3-PH作用将BTK聚集在细胞膜处，BTK被激活； 4. 活化的BTK激活下游通路，通过四种重要通路的产生的调节因子，参与B细胞的生存，增殖和分化。 2010-2011年，BTK与B系肿瘤的相关性最先在ABC-DLBCL和CLL中报道，一部分患者恶性B细胞中存在持续性BCR信号的活化，导致下游NF-KB和PI3K通路活化。 而当Knockdown这些BCR相关因子如IgM，CD79A和CD79B，SYK，PI3K，BTK等，淋巴瘤细胞会发生死亡。 这在理论上证明抑制BTK可能对某些类型的B系肿瘤有效。 哈佛大学免疫学家Klaus Rajewsky和他的同事在小鼠中验证了这种可能性，通过抑制B细胞通路中某些重要信号，从而治疗B系肿瘤。 之后，科学家迅速与医药公司合作。斯坦福大学，哈佛大学等科学家找到Rigel公司，一个位于旧金山地区的Biotech，希望合作开发Fostamitinib，一种Syk激酶抑制剂。 Fostamitinib在B系肿瘤中结果并不理想，2010年公司与AZ合作，目前该药物已在类风湿关节炎中。 另一方面，1998年5月由生物学家J. Craig Venter在美国马里兰州成立一家小公司叫Celera，成立伊始旨在从事人类基因组测序工作，而后公司逐渐欲尝试进入药物开发领域。最初的产品线包括诊断检测以及HDAC抑制剂。 2006年，Pharmacyclics在公司研发产品失败后，为补充产品线从Celera公司引进了HDAC抑制剂，并花费2百万美元现金和1百万美元股票把一个用于研究BTK功能的工具化合物（ToolCompound）一并买入，命名为PCI-32765。 理论上来说，PCI-32765并不适合做成药物，它共价紧密并持久地结合BTK靶点，并且可以荧光标记。对这种不完全了解的靶点，不可逆的结合可能会发生严重的安全性问题，因此要找一种“可逆的紧密结合”。 但从Celera公司来讲，他们认为这个化合物在关节炎模型中有药理活性并且是同平台中最好的一个。 在Ibrutinib开发过程中，关键先生是Richard A.Miller MD。这是位神奇的连续创业者，早在1984年，他和UCSD的免疫学家IvorRoyston等共同成立IDEC公司，后者在2003年被Biogen收购。 1991年，Richard A.Miller与化学家Jonathan Sessler共同成立Pharmacyclics公司。 PCI-32765在被Pharmacyclics低价买入之后继续开发自身免疫性疾病如关节炎，但时任CEO的Richard A.Miller坚持探索B系肿瘤。 然而，在B系肿瘤的探索顾虑很多，首先是上文提到的潜在毒性，其次是很难找到理想化的疾病模型（肿瘤的生长完全基于BCR通路的活化，而不仅仅是旁路效应），在当时是非常困难的。 Pharmacyclics的科学家在老板的要求下，只能在自然患病（淋巴瘤）的狗身上进行研究。最初的结果还算不错，但远达不到惊艳的水平。 团队陷入困境，不知路在何方。 真的应该在病人身上进行这种不可逆的BTK抑制剂的临床研究么，理论上危险但实际情况又是怎样？ Richard A. Miller听取全队自己也解释不清楚的回答，他说：“我有病人已经快要死了，他们急需。我无法告诉他们要等至少一年，就是因为那些我们自己都说不清楚的顾虑。” 2009年初，在Richard A.Miller的推动下，一期临床研究正式开始（NCT 00849654），研究入组50例晚期B系肿瘤患者（滤泡，CLL/SLL，套细胞，弥漫大B，边缘区，华氏巨球蛋白血症），探索1.25-12.5mg/kg/d的不同剂量水平。 总体ORR为60%。CLL/SLL中为69%，6/16例FL患者，2/7例DLBCL，7/9例套细胞淋巴瘤（78%），3/4例华氏巨球蛋白血症患者均出现治疗反应。 更为重要的是，安全性良好，没有出现想象中的可怕的毒性反应。 一期数据基本消除了各种顾虑。2011年，在完成二期研究后，Johnson & Johnson加入Pharmacyclics共同开发，J&J首笔付款$150m和高达$825m的里程碑付款。 另一方面，Pharmacyclics公司在2015年5月被AbbVie以210亿美元收购，预计Ibrutinib的年销量在2022达80亿美元。销售方面，艾伯维继承Pharmacyclics的美国销售权，其他属于J&J。 回到临床研究中，在随后的二期研究中（NCT 01236391），口服560mg/d药物治疗晚期套细胞淋巴瘤111例，ORR达68%（21%获得CR），在75例有治疗反应的患者中，中位达到反应时间为1.9个月，持续17.5个月，中位PFS为13.9个月。 MDACC的Michael L.Wang作为第一作者发表在NEJM上，文章发表不久FDA即加速批准Ibrutinib。 回到关键先生Richard A. Miller的职业生涯，他在2008年因为和Robert Duggan的关系问题离开Pharmacyclics，随即和UCSF化学家Jack Taunton成立Principia Biopharma，旨在开发可逆的共价结合的分子。 2010年，他作为CCO加入得克萨斯大学，2年后离开成立Corvus Pharmaceuticals。 Corvus Pharmaceuticals目前的方向是探索腺苷相关的肿瘤免疫领域，公司的产品线包括： 在Ibrutinib获得成功后，B系通路相关的一系列药物正在开发中，设计肿瘤和自身免疫性疾病。 在BTK类药物继发优化开发方面，大约19%（14-24%）的CLL患者在接受Ibrutinib治疗后会发生耐药，这可能与481位点突变有关；而另一方面，巨大的市场诱惑刺激医药企业继续开发BTK。 主要方向包括：可逆性的非共价结合克服突变，新的分子式提高疗效，以及联合治疗等。
至2019年1月，Ibrutinib已被批准用于套细胞淋巴瘤，CLL/SLL，华氏巨球蛋白血症，边缘区淋巴瘤以及慢性GVHD的治疗。且获得2015年的盖伦奖。
Ibrutinib的案例中： 1. Richard A.Miller是Ibrutinib的关键先生，在决定推进到临床研究中充分展现了企业家精神，有眼光且敢于冒险，他具有医生，科学家和企业家的多重背景。 2. 药物开发中，最初临床研究的结果具有决定性的意义。 3. 科学的基础性作用，运气，公司间的合作几乎见于所有FIC类新药的研发中。 |
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