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摘 要  哺乳期使用 ATD 安全性的证据 MMI 和丙硫氧嘧啶（PTU）是最为常见的 ATD，也是妊娠和哺乳期 Graves 甲亢最主要甚至是唯一的治疗措施。近年公开发表的文献及指南都支持，安全剂量的 MMI 和 PTU 可适用于哺乳期的 Graves 甲亢女性。 对哺乳期 ATD 使用的担心，主要源自于哺乳母亲服用的 ATD 可有少量经乳汁进入婴儿体内，可能引起婴儿甲减，继而引起神经系统和骨骼发育迟缓。现代研究证明，80%～90% 的 PTU 与血浆白蛋白结合，仅有约 0.025% 的 PTU 进入乳汁，乳汁/血浆浓度比为 0.1，而 MMI 在血液中主要以游离形式存在，乳汁/血浆浓度比为 1，服药后约 0.1%～0.2% 进入乳汁。 因此，理论上，如哺乳母亲服用了 PTU 600 mg/d 或 MMI 40 mg/d，其 4 kg 的婴儿将分别通过乳汁摄入了 149 ug/d 的 PTU、70 ug/d 的 MMI，相当于一个 70 kg 的成人分别服用了 3 mg/d 的 PTU、1 ~ 2 mg/d 的 MMI。如果在服药后 2 小时哺乳，检测婴儿体内 MMI 的血药浓度为<0.03 μg/ml，远远低于其有效血药浓度。 逐渐积累的临床证据表明，使用 PTU 或 MMI 治疗的母亲哺乳后，并不会影响幼儿的甲状腺功能、智力和生长发育。一项样本量相对较大的研究在产后 48、74 个月时，比较了母亲曾在哺乳期服用 ATD 治疗的儿童与对照组儿童的 IQ、生长发育，结果发现，两组无显著差异。  Graves 甲亢哺乳期的 ATD 治疗 尽管目前研究都表明，哺乳期 ATD 治疗对婴儿较为安全，但此类研究样本量都偏小。同时，PTU 存在肝毒性风险，即使很小剂量，亦可能诱发婴儿严重的肝损伤。因此，不管是国内还是美国或欧洲的相关指南都推荐，MMI 是哺乳女性 Graves 甲亢的一线用药，并推荐了最大安全剂量。 2012 年，中华医学会内分泌学分会等发布的《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐，哺乳期间适量服用 ATD 是安全的，首选 MMI， 20～30 mg/天对母婴均较为安全，PTU 可作为二线药物。 2017 年，美国甲状腺学会（ATA）对曾在 2011 年发布的《妊娠期及产后甲状腺疾病诊断和管理指南》进行更新，详细分析了哺乳期 ATD 治疗的相关研究后提出，对于哺乳期女性，MMI（≤ 20 mg/d）或 PTU（≤ 450 mg/d）均可安全用于治疗 Graves 甲亢。并强调，考虑 MMI 和 PTU 均可通过乳汁，因此应采用最低的有效药物剂量。考虑哺乳母亲服用 ATD 治疗不影响新生儿甲状腺功能，因此并不推荐常规对这种情况下的新生儿进行甲状腺功能监测，但应监测其生长发育。 2018 年欧洲甲状腺协会推出的《Graves 甲亢管理指南》同样支持哺乳期可以使用 ATD，且首选 MMI，MMI 剂量 < 20 mg/d 或 PTU 剂量 < 250 mg/d 时对母婴都较为安全。  故事的尾声 基于新的研究证据和国内外指南的推荐，药品评价中心及国家药品监督管理局药品审评中心经过重新评价后，修订了哺乳期妇女用药条款。因此，2018 年 8 月新版甲巯咪唑（赛治）说明书中推荐，在 MMI 治疗期间，可以进行哺乳，推荐 MMI 剂量 ≤ 10 mg/d，但不能同时进行甲状腺激素替代治疗（即「阻断 替代疗法」）。但这一推荐剂量仍小于各类指南的推荐。与此同时，PTU 的说明书中仍注明「哺乳期妇女禁用」。因此，临床医师对哺乳期的 ATD 使用仍应保持谨慎。 困扰临床医生的是，在保障母婴健康的同时，哺乳期 ATD 治疗是否可具有更多的药物选择、更大范围的剂量调整，仍需要结合更多的研究证据和更多深入的思考和讨论。在不久的将来，《中国妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南（2018 年修订版）》即将问世，相信能够帮助我们解答这些困惑。 参考文献： [1] 中华医学会内分泌学分会, 中华医学会围产医学分会. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(5):354-371. [2] Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J]. Thyroid, 2011, 21(10):1081-1125. [3] 徐书杭, 刘超. 从不良反应谈妊娠期抗甲状腺药物的使用 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2013, 29 (8): I0002-I0004. [4] Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum [J]. Thyroid, 2017, 27(3): 315-389. [5] Kahaly GJ, Bartalena L, Hegedüs L, et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves' Hyperthyroidism[J]. Eur Thyroid J, 2018, 7(4): 167-186. [6] 黄慧, 陈国芳, 刘超. 妊娠及哺乳期抗甲状腺药物安全性的再认识 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2018, 34(8):634-637. [7] Pearce EN. Management of thyrotoxicosis: preconception, pregnancy, and the postpartum period [J]. Endocr Pract, 2019, 25(1):62-68. 本文作者：孟祥慧 徐书杭 刘超 |
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