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呦呦鹿鸣,食野之蒿

 春花夏萌 2019-06-17

针对近年来抗疟疾药物青蒿素在全球部分地区出现的“抗药性”难题,屠呦呦及其团队经过多年攻坚,于近期提出应对“青蒿素抗药性”难题的切实可行治疗方案,并在“青蒿素治疗红斑狼疮等适应症”“传统中医药科研论著走出去”等方面取得新进展。

屠呦呦,中国首位获诺贝尔科学奖的本土科学家。她在190次失败中艰难跋涉,智慧和汗水终换来“迟到的荣誉”。因为她,全球数百万生命得到拯救。


呦呦鹿鸣,食野之蒿。

今有嘉宾,德音孔昭。


? 幼年屠呦呦和母亲,这是目前能找到的屠呦呦最早照片。

呦呦初鸣

1930年12月30日的黎明时分,居于宁波市开明街508号的屠家,传来了婴儿“呦呦”出世的声音。屠家迎来了继3个儿子后终日所盼的“千金”。

父亲屠濂规随口吟诵出《诗经》中著名的诗句“呦呦鹿鸣,食野之蒿……”于是便给她取名呦呦,以示他对女儿的喜爱、期待之情。

父亲还对仗了一句“蒿草青青,报之春晖。”伴着这四句满满童话的诗,屠呦呦度过了诗意的童年。

? 浙江宁波开明街26号屠呦呦幼时旧居

开明街26号姚宅,是屠呦呦的外婆家,承载了屠呦呦另一段少年时代的记忆。这幢开明街上仅存的民国建筑,由屠呦呦外公姚咏白兴建。姚咏白曾任上海法学院、复旦大学教授。1937年,日本全面侵华。1941年,宁波沦陷,屠呦呦随父母被迫迁入姚宅。她从11岁起在这里生活,直到1951年考上大学。

1946年,屠呦呦经受了一场灾难的考验——她不幸染上了肺结核,被迫中止了学业。所幸的是,经过两年多的治疗调理,屠呦呦得以好转并继续学业。这段患肺结核的经历,在她看来,正是自己对医药学产生兴趣的起源。“医药的作用很神奇,我当时就想,如果我学会了,不仅可以让自己远离病痛,还可以救治更多人,何乐而不为呢?”

一代药学家的原始起点,就是来自于“治己救人”的朴素愿望。

? 屠呦呦在宁波读书期间的学籍资料

高中毕业填报志愿时,素来喜欢自己拿主意的屠呦呦,给自己报了北京大学医学院药学系,并顺利考取。升入大四时,各班分科,按照不同方向分为药物检验、药物化学和生药三个专业。当时,药学系的药物化学专业是大家报考的热门,然而,屠呦呦却对冷门专业——生药学感兴趣,她没有随大流,坚定地选择了生药学,并一生付诸实践。多年后,每每有人问及她是否后悔当年的选择时,她总是说这是她最明智的选择,不改初衷。

1955年,经历4年的勤奋学习后,屠呦呦大学毕业,被分配到直属于卫生部的中医研究院中药研究所工作(现中国中医科学院)。

1959年,参加工作4年后,屠呦呦成为卫生部组织的“中医研究院西医离职学习中医班第三期”学员,开始系统地学习中医药知识。

? 屠呦呦的少女时代

矢志寻蒿

1969年1月21日,屠呦呦迎来科研人生的重要转折——全国“523”任务(科研工程,涵盖了疟疾防控的所有领域,以5月23日开会日期为代号)。

“523”办公室负责人专程来到中医研究院,开诚布公地说:“中药抗疟已做了好多工作,希望你们能参加此项任务。”

“523”的重担交给了当时39岁的屠呦呦,自20多岁便与屠呦呦共事的中国中医科学院中药所原所长姜廷良说,将重任委以屠呦呦,在于她扎实的中西医知识和被同事公认的科研能力水平。屠呦呦被任命为课题组组长,正式走上抗疟之路。

? 20世纪50年代,屠呦呦研究中药

她先从本草研究入手,开始广泛收集、整理历代医籍,查阅群众献方,请教老中医专家。仅用3个月的时间,她就收集了包括内服、外用,植物、动物、矿物药在内的2000多个方药,在此基础上精选编辑了包含640个方药的《疟疾单秘验方集》,于1969年4月送交“523”办公室。这其中,就包括后来提取青蒿素的青蒿。

很长一段时间,青蒿都不是最受关注的药物,直到有一天,屠呦呦决定:用沸点只有34.6℃的乙醚代替水或酒精来提取青蒿。

这抓住了问题的关键。


? 青蒿在现存最早的中药学著作《神农本草经》中已有记载

课题组从1971年9月起,启用新方案,夜以继日地筛选研究。

又是多少个不眠之夜,终于证实青蒿乙醚提取物效果最好!曙光初现,经历了上百次失败的团队再度振奋起来。

10月4日,一双双眼睛,都紧张地盯着191号青蒿乙醚中性提取物样品抗疟实验的最后结果。

对疟原虫的抑制率达到了100%!

随着检测结果的揭晓,整个实验室都沸腾了。

那是一种黑色、膏状的提取物,离最终的青蒿素晶体尚有一段距离,但确实无疑的是:打开宝藏的钥匙找到了。

要深入临床研究,就必须先制备大量的青蒿乙醚提取物,进行临床前的毒性试验和制备临床观察用药。


? 中药青蒿来源于菊科植物黄花蒿

以身试药

“乙醚等有机溶媒对身体有危害,当时设备设施都比较简陋,没有通风系统,更没有实验防护,大家顶多戴个纱布口罩。”姜廷良回忆。

回忆那段攻坚期,屠呦呦丈夫李廷钊很心疼:“那时候,她脑子里只有青蒿,回家满身都是酒精、乙醚等有机溶剂味,还得了中毒性肝炎。”

乙醚中性提取物有了,但在进行临床前试验时,却出现了问题,在个别动物的病理切片中,发现了疑似的毒副作用。经过几次动物试验,疑似问题仍然未能定论。


“我当时心里很着急,因为疟疾这种传染病有季节性,实在不想错过当年的临床观察季节,否则就要再等上一年。”屠呦呦说。

为了让191号青蒿乙醚中性提取物尽快应用于临床试验,综合分析青蒿古代的用法并结合动物实验的结果,屠呦呦向领导提交了志愿试药报告。

“我是组长,我有责任第一个试药!”

屠呦呦的试药志愿获得了课题组同事的响应。1972年7月,屠呦呦等3名科研人员一起住进了北京东直门医院,成为首批人体试毒的“小白鼠”。他们在医院严密监控下进行了一周的试药观察,未发现该提取物对人体有明显毒副作用。为了充分验证醚中干提取物的安全性,科研团队又在中药所内补充5例增大剂量的人体试服,结果受试者均情况良好。

阶段性胜利,没有让屠呦呦放慢脚步。很快,大家开始进行对青蒿乙醚提取物中有效成分的纯化与分离工作。

1972年4月26日到6月26日,课题组先后得到少量颗粒状、片状或针状结晶。每一次发现分离提取的成果变化,实验室都会爆发出欢呼和掌声。

为了早日得到抗疟有效的单体结晶,每个人都在努力寻找,竭尽所能。

1972年9月25日、9月29、10月25日、10月30日、11月8日课题组相继分离得到多个结晶。后来,11月8日成为课题组认定的青蒿素诞生之日。

这是首次以药效证实,从青蒿中获得的单一化合物,具有抗疟活性。

同时,屠呦呦及其课题组发现了双氢青蒿素。

1977年,青蒿素结构首次公开发表。

“迟到”的荣誉

1981年10月,在北京召开的国际会议上,屠呦呦所作的题为《青蒿素的化学研究》的报告,引起世界卫生组织专家的极大兴趣,并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。

? 1981年屠呦呦团队发现的青蒿素获得世界卫生组织认可

屠呦呦认定双氢青蒿素极具进一步研发价值,于是力排异议,在1985年开始了抗疟新药——双氢青蒿素及其片剂的开发研究工作。历经7年艰辛,终于将发现于1973年的双氢青蒿素,在1992年获得《新药证书》,并转让投产。这是屠呦呦对中国乃至世界做出的又一重要贡献。

根据世卫组织的统计,全球有20多亿人生活在疟疾高发地区——非洲、东南亚、南亚和南美。自2000年起,撒哈拉以南非洲地区约2.4亿人受益于青蒿素联合疗法,约150万人因疗法避免了疟疾导致的死亡。

? 1996年时的全家福。从左到右为小女儿李军、屠呦呦、李廷钊、大女儿李敏。

2011年,作为“医学界的诺贝尔奖”的拉斯克奖花落屠呦呦,获奖理由是”因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物,挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。“与众人欣喜难言相比,屠呦呦显得淡定平静,她多次强调:“这不是我一个人的荣誉,是中国全体科学家的荣誉。”

2015年10月5日,屠呦呦成为了诺贝尔奖获得者,她也因此成为诺贝尔医学奖史上第12位女性得主。

? 2015诺贝尔奖颁奖仪式在瑞典举行,屠呦呦出席领奖。

虽然已年过八旬,但屠呦呦从未把自己纳入退休行列。这不仅是因为她是中国中医科学院终身研究员,担任着青蒿素研究中心主任,更重要的是她个人的兴趣从未转移:那就是她从大学开始始终为之奉献的医药学事业。

就在青蒿素越来越受到青睐并得到广泛使用时,屠呦呦的关注点却已转移到青蒿素被滥用以及疟原虫耐药性问题上。回顾这位八十多岁的老人曾经做出的诸多重大决定与选择,都可以找到报效国家这一决定性因素。对于屠呦呦来说,只要是国家需要,她都会尽自己的所有努力去完成、去拼搏,对祖国的挚爱是她心中最珍爱的东西。

内容/央视新闻整合自《屠呦呦传》等

图/视觉中图、《屠呦呦传》

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