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与化疗相比，阿比特龙对转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）所有亚组患者均有生存获益，改善患者生活质量，耐受性更好。 A. Oliver Sartor教授 A. Oliver Sartor教授，医学博士，图兰癌症中心医务主任，图兰医学院肿瘤系助理院长。担任多家III期药物IDMC的主席，曾任OncoGenex/TEVA，前列腺癌的Medivation Affirm Trial和TOPARP（皇家马斯登）的IDMC主席。 6月15日，济南市举办的2019年中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）年会上，国际知名前列腺癌专家、美国图兰癌症中心医务主任Oliver Sartor教授分享了mHSPC的最新治疗进展。 mHSPC治疗的历史沿革 从1941年原始的睾丸切除术+雌激素治疗方式，历经70多年的临床实践与进展，如今mHSPC已有雄激素剥夺疗法（ADT）、化疗（如多西他赛）、内分泌疗法（如阿比特龙）、放疗等多种治疗方式。特别是近年来声名鹊起的新型内分泌药物阿比特龙，彻底改写了转移性前列腺癌（mPC）的治疗格局。未来发展方向则是多学科治疗的管理方式。 化疗与阿比特龙疗效对比 通过回顾几大经典试验的数据，Sartor教授展示了不同风险（肿瘤负荷）的患者从化疗和新型激素疗法中获益的情况。CHAARTED研究和LATITUDE研究分别对高风险/肿瘤负荷的定义如表1。 表1 两大研究对高风险/负荷的定义 ▍化疗仅对高瘤负荷患者有获益 CHAARTED研究2015年的前期数据发现，化疗对于mHSPC高瘤负荷患者确实有获益，但在低瘤负荷患者中无明显获益（P=0.11）（图1）。长期随访数据也证实，高瘤负荷患者可持续从化疗中获益，中位总生存期（OS）延长近17个月，低瘤负荷患者则几乎毫无获益（图2）。 图1 前期数据证实化疗仅对高瘤负荷患者（左图）有OS获益 图2 CHAARTED研究证实化疗仅对高瘤负荷患者（A）有OS获益 ▍阿比特龙对所有亚组患者获益明显 2017年，两项关于阿比特龙治疗mHSPC患者的临床试验先后发表，即LATITUDE研究和STAMPEDE研究，前者入组了高危mPC患者（高危定义为符合以下特征中至少2项：Gleason评分>8，内脏转移，骨扫描中观察到>3个病灶），后者则将PC患者按是否有转移分组。 研究结果令人惊喜。LATITUDE研究证实，阿比特龙可带来不亚于化疗的临床治疗获益，降低死亡风险38%，降低前列腺特异抗原（PSA）进展风险70%（图3）。 图3 阿比特龙降低死亡风险与PSA进展风险 STAMPEDE研究数据也十分接近：在有远处转移的患者中，阿比特龙降低死亡风险38%，降低疾病进展风险69%（图4）；对于没有远处转移的患者，OS同样显著改善，死亡风险降低25%，疾病进展风险降低79%。 图4 转移患者中，阿比特龙组（蓝线）OS和无失败生存（FFS）更理想 ESMO（欧洲肿瘤内科学会）于2018年年底发布了阿比特龙+泼尼松龙+ADT对未接受过激素疗法的高危和低危mPC作用的数据结果。 在STAMPEDE试验的两个治疗臂（化疗和阿比特龙臂）中，进行CHAARTED和LATITUDE试验的高危/高瘤负荷分析结果，可以看到，不同于化疗（多西他赛）仅有利于高危/高瘤负荷亚组，阿比特龙+泼尼松龙+ADT可提高所有亚组的生存率（表2）。 表2 阿比特龙可改善所有亚组的生存获益 ▍阿比特龙比化疗疗效更佳 直接对比化疗和阿比特龙的疗效，结果如何呢？研究证实，STAMPEDE试验中，ADT+多西他赛与ADT+阿比特龙相比，OS类似，但阿比特龙组FFS时间更长（图5）。 图5 阿比特龙（蓝线）与化疗OS相近，但FFS更佳 ▍阿比特龙显著改善患者生活质量 阿比特龙不仅能为患者带来更多生存获益，还能有效提高患者生活质量。从2018年发布的患者报告结局数据（PRO）可以看到，LATITUDE研究中，使用阿比特龙的患者生活质量明显持续改善，体现在FACT-P评分的提高上，化疗却起不到这样的作用（图6）。 图6 阿比特龙治疗显著延缓FACT-P评分恶化 种种证据明确得出了这样的结论：低危患者中，多西他赛化疗获益有限，需要谨慎使用，阿比特龙则可以为所有亚组患者带来获益；阿比特龙可使患者生活质量更佳。Sartor教授还提到，阿比特龙耐受性也是更好的。 前列腺癌的其他治疗选择 针对PC原发病灶的治疗是否有效是不少专家学者关心的问题，为此，Sartor教授介绍了来自HORRAD试验的最新数据。这项试验中，研究者对mPC患者的原发肿瘤进行放疗（RT），结果整体数据没有明显变化。 STAMPEDE研究的H组最新数据显示，基于CHAARTED标准，对仅使用ADT治疗的患者进行前列腺放疗，低瘤负荷患者中可获得3年OS获益，高瘤负荷患者则不然（图7）。 图7 低肿瘤负荷组患者放疗可有获益 至于针对转移病灶的治疗是否能使患者获益，目前仅有非对照和回顾性研究显示低瘤负荷患者有潜在获益，但缺乏对照研究，需要更多证据。 小结 Sartor教授最后对讲题做了总结并分享了一些个人心得。他认为，PC治疗已取得重大进展，但临床医生仍需作出更大努力来挽救患者生命。在Sartor教授的临床工作中，阿比特龙是mPC最常用的一线药物，也是更受他本人认可和推荐的药物，因为它疗效明确，耐受性更好，且能改善患者生活质量。 专家点评1 临床上对于阿比特龙的认识是逐步加深的。最初LATITUDE研究证实了阿比特龙对高危（高瘤负荷）mHSPC患者的良好治疗作用；随后，入组标准不同、涵盖了低危（低瘤负荷）患者的STAMPEDE研究，发现阿比特龙对低危mHSPC患者同样有不错的效果。两项研究数据高度一致，说明阿比特龙对mHSPC疗效确切且覆盖全面，对各亚组人群均有理想疗效。 真实世界中，阿比特龙对于绝大多数转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者疗效理想；在mHSPC患者中，与ADT合用同样有非常好的效果。安全性方面，联用泼尼松等基本可以消除阿比特龙的少量副作用，总体来讲患者对药物耐受良好。
刘承博士 刘承博士，北京大学第三医院泌尿外科副主任医师、副教授，中华医学会泌尿外科分会青年委员，瑞典卡罗林斯卡医学院博士，主持国家自然科学基金项目 4 项。在国际著名肿瘤学刊物《Journal of the National Cancer Institute》《Cancer Research》《The Journal of Pathology》等发表学术文章20多篇，最高单篇影响因子15.2分。 专家点评2 mHSPC患者有不同的预后分层，预后较差的患者，将来更易进展为mCRPC。研究提示，mCRPC阶段的有效治疗药物若使用前移，患者生存获益更大。LATITUDE和STAMPEDE研究结果显示，将阿比特龙前移至mHSPC阶段使用，患者OS可延长近2年，超过mCRPC阶段用药的获益。因此，早期使用阿比特龙，能让患者生存获益得到更大保证。 从临床实践来看，患者对阿比特龙接受度整体较好，很少有严重不良反应。文献报道显示，阿比特龙治疗患者中3~4级不良反应发生率很低，优于其他有效治疗方式。最让临床医生满意的一点是，不同于化疗，使用阿比特龙的患者无需住院和反复监测各项指标。无论从医生还是患者角度，阿比特龙疗效有目共睹，安全性较好，管理难度小。 虞巍博士 虞巍博士，北京大学第一医院泌尿外科副主任医师、副教授，中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员，中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员。擅长泌尿系统肿瘤的微创及综合治疗，主持2项国家及部级课题，发表SCI论文十余篇。 参考文献 [1]Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: long-term survival analysis of the randomized phase III E3805 CHAARTED trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080-1087. doi:10.1200/JCO.2017.75.3657 [2]Fizazi K, Tran N, Fein L, et al; LATITUDE Investigators. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi:10.1056/NEJMoa1704174 [3]Christopher J. et al. N EngI J Med 2015, 373:737-46 [4]James ND, de Bono JS, Spears MR, et al; STAMPEDE Investigators. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N Engl J Med. 2017;377(4):338-351. doi:10.1056/NEJMoa1702900 [5]Alex Hoyle et al. Effects of Abiraterone Acetate plus Prednisone/Prednisolone in High and Low Risk Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer. abstract. ESMO 2018 [6]Sydes et al. Adding abiraterone or docetaxel to long-term hormone therapy for prostate cancer: directly randomised data from the STAMPEDE multi-arm, multi-stage platform protocol. Annals Oncology Feb 26, 2018 (online) [7]Chi et al. Patient-reported outcomes following abiraterone acetate plus prednisone added to androgen deprivation therapy in patients with newly diagnosed metastatic castration-naive prostate cancer (LATITUDE): an international, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol Jan 8, 2018 [8]Morgans et al. Quality of Life During Treatment With Chemohormonal Therapy: Analysis of E3805 Chemohormonal Androgen Ablation Randomized Trial in Prostate Cancer. JCO 36:1088, 2018 [9]Boeve et al. AUA 2018 (J Urol 199, issue 4 suppl, e231-232) [10]Christopher C Parker. et al. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2018;382:2353-66 |
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