01 ASCO指南：胰腺癌术后辅助治疗首选mFOLFIRINOX 近日ASCO临床实践指南更新对潜在可治愈胰腺癌（PDAC）术后辅助治疗进行了更新，推荐一线首选mFOLFIRINOX辅助化疗。该更新发表在《Journal of Clinical Oncology》。 对于胰腺癌原发肿瘤行R0或R1切除的患者，寻找合适的辅助治疗方案一直以来都是研究者关注的重点问题。ASCO最新的指南更新认为，所有术前未接受治疗的可切除胰腺癌患者，在无药物或手术相关禁忌的情况下，应给予6个月的辅助化疗。 同时在不考虑毒性及耐受性的情况下建议使用PRODIGE 24/CCTG PA.6试验中的改良方案（mFOLFIRINOX）：奥沙利铂85 mg/m2，亚叶酸钙400 mg/m2，伊立替康150 mg/m2 d1, 5氟尿嘧啶 2.4 g/m2、46小时/14天 ，共12周期。 备选方案为：吉西他滨和卡培他滨联合治疗、吉西他滨单药治疗或氟尿嘧啶加叶酸治疗。（证据质量：高；推荐强度：强）（表1） 表1. ASCO对于胰腺癌术后辅助化疗的指南更新 该更新的数据来源PRODIGE 24/CCTG PA.6是一项III期、多中心、随机的临床试验，对比FOLFIRINOX与吉西他滨单药用于胰腺癌术后辅助治疗。 经病理证实为胰腺导管腺癌的患者（R0或R1）在切除后3-12周内随机分组为 mFOLFIRINOX与吉西他滨单药组，主要观察终点为无复发生存期（RFS）。联合组66.4%患者完成既定辅助化疗方案，单药组为79%。 在总体493名患者中，吉西他滨组的中位RFS为12.8个月(95% CI 11.7-15.2)，而mFOLFIRINOX组的中位RFS为21.6个月(95% CI 17.7-27.6)(HR 0.58)。吉西他滨组中位总生存期（OS）为35.0个月 (95% CI 28.7-43.9)，而联合组中位OS则高达54.4个月 (95% CI 41.8-未达到) (HR 0.64)。在吉西他滨组和mFOLFIRINOX组中分别有52.9%和75.9%的患者出现3到4级不良事件。 02 HAIC联合全身化疗，不可切除结直肠癌肝转移的治疗趋势？ 来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的学者回顾了目前已发表的关于HAIC用于初治不可切除结直肠癌肝转移（IU-CRLM）的研究，发现HAIC联合全身化疗相比单独应用化疗和或靶向治疗可改善IU-CRLM患者的OS及肿瘤反应率，并且具有可控的安全性。同时2项前瞻性研究正在招募中。该文章发表在《JAMA Surgery》。 ▍单用HAIC与单用全身化疗治疗不可切除的CRLM 在90年代发表的前瞻性试验中，HAIC单独使用与全身化疗相比未能改善OS。同时有meta分析显示证据不支持以氟尿嘧啶为基础的HAIC作为一线治疗单独用于无法切除的结直肠癌肝转移患者，但该研究存在较多局限性。 随后一项对比HAIC与全身化疗（氟尿嘧啶+亚叶酸钙）的随机对照试验CALGB 9481结果显示：HIAC氟脲嘧啶(68例)与全身性氟尿嘧啶 (67例)相比OS明显延长（24.4 vs 20个月，p= 0.003）。 尽管这项试验的结果引起了关于单纯HAIC在IU-CRLM患者中的广泛讨论，但大多数机构已经放弃单纯HAIC，而是采用与全身化疗相结合的治疗方式。 ▍联合HAIC和全身化疗可改善IU-CRLM患者疗效 2006年意大利一项小型随机临床试验结果显示，在IU-CRLM患者中，与单纯应用氟尿嘧啶HAIC相比，HAIC+全身化疗（氟尿嘧啶+亚叶酸钙）显著提高OS(中位OS：20个月 vs 14个月)。 随着近些年来奥沙利铂、伊立替康的广泛应用，临床试验进入了新的阶段，更加关注HAIC与全身治疗组合的安全性和有效性。2014年一项我国研究报道了氟尿嘧啶HAIC与m-FOLFOX6全身化疗联合应用于35例患者，无肝外病灶患者的反应率为69%，中位PFS为8个月，OS为25个月。（表2） 表2. 联合HAIC与全身化疗用于IU-CRLM的治疗 当IU-CRLM患者各线全身治疗均失败后，HAIC仍可达到挽救性控制肝脏病灶发展的效果。MSKCC (2003-2014)的病例报道中，110例各线全身治疗失败的患者，氟尿嘧啶HAIC+支持治疗仍有35%的反应率。 虽然在IU-CRLM中，还没有随机证据比较氟尿嘧啶HAIC+化疗与单独全身化疗的疗效，但有回顾性分析表明，在全身化疗中加入氟尿嘧啶HAIC与可改善总生存期(32.8 vs 15.3个月，p<> 与此同时，非氟尿嘧啶（如奥沙利铂、伊立替康）HAIC联合全身化疗的疗效也在几项早期的究研中得到证实。 ▍HAIC相关并发症和毒副作用 Allen等报道了从1986-2001年在MSKCC接受HAIC治疗的544例患者的并发症，发现总的并发症发生率为22%(动脉血栓形成6%，肝外灌注3%，肝脏灌注不全2%和出血2%)，多数并发症可以得到良好处理，而且随着手术经验的增加并发症得到改善。 2012年有综述对4580例HAIC相关毒性反应的回顾性分析发现，胃肠道症状占22%，肝毒性反应占19%，骨髓抑制占8%，其中胆道硬化与HAIC密切相关。同样是MSKCC的475位氟尿嘧啶HAIC患者，4.6%因胆管硬化需要行支架置入，但胆道硬化并未影响患者OS。 作者指出，控制肝脏病灶，将不可切除转化为可切除对于IU-CRLM患者来说尤其重要，部分前瞻性、回顾性研究证实了联合HAIC与全身化疗的效果，但该治疗的制定仍有赖于多学科综合治疗。目前正在进行的两项II期及III期研究对比HAIC联合全身化疗及单独化疗的研究正在招募中，有望进一步为联合用药的应用增添循证医学证据。 03 不可切除或复发性胆道癌：纳武利尤单抗疗效初显 顺铂+吉西他滨化疗是治疗晚期胆道癌的一线治疗方案，但其生存获益已达到极限，亟需新的治疗选择，同时目前尚无统一的二线治疗方案。近期来自日本的研究者进行了一项I期临床研究，发现免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗单药或联合顺铂+吉西他滨化疗，均显示出了可控的安全性以及一定的临床效果。结果发表在《Lancet Gastroenterol Hepatol》。 这项多中心、开放的I期研究在日本的四个癌症中心进行。入组患者年龄为20-79岁，均为不可切除或复发性胆道腺癌患者(包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹癌)。主要研究目的是评估药物耐受性和安全性。 对吉西他滨为主的治疗方案耐药或不能耐受的患者接受纳武利尤单抗 (每2周240 mg) 治疗（单药组）。尚未接受化疗的患者接受纳武利尤单抗(每2周240 mg)+顺铂(25 mg/m2)+吉西他滨(1000 mg/m2)化疗(联合组)。 结果显示，单药组与联合组各纳入39名患者。在单药组中，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是食欲下降[5例(17%)]、不适[4例(13%)]和瘙痒[4例(13%)]。3例(10%)患者出现4级TRAE(皮疹、黄斑丘疹、淀粉酶升高)，1名(3%)患者严重TRAE(胸膜炎)。 在联合治疗组中，最常见的3-4级TRAE为中性粒细胞减少[23例(77%)]、血小板降低[15例(50%])。6名(20%)患者出现严重TRAE(血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、过敏、食欲下降、发热、心肌炎)（表3）。 表3. 单药组与联合组TRAE的对比 在单药组中，中位OS为5.2个月，中位PFS为1.4个月，30例患者中有1例出现客观缓解。在联合组中，中位OS为15.4个月，中位PFS为4.2个月，30例患者中有11例出现有客观缓解（图1）。 图1. 单药组与联合组的OS、PFS曲线 作者认为，纳武利尤单抗在不可切除或复发性胆道癌患者中具有可控的安全性和一定的临床疗效。该研究对纳武利尤单抗治疗晚期胆道癌的进行了初步的评估，同时为今后更大规模的随机研究提供了证据支持。 参考文献 [1]Khorana, A.A., et al., Potentially Curable Pancreatic Adenocarcinoma: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2019: p. JCO1900946. [2]Datta, J., et al., Role of Hepatic Artery Infusion Chemotherapy in Treatment of Initially Unresectable Colorectal Liver Metastases: A Review. JAMA Surg, 2019. [3]Ueno, M., et al., Nivolumab alone or in combination with cisplatin plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable or recurrent biliary tract cancer: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 1 study. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019. 本文首发：医学界肿瘤频道 本文作者：粗人 |
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