一、临床地位 如无禁忌证和不耐受,二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选和全程药物,且应一直保留在糖尿病治疗方案中。 虽然二甲双胍有效降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病风险,但是目前我国尚未批准用于预防糖尿病。 二、给药剂量与降糖疗效 二甲双胍起效最小剂量500mg/d,最佳有效剂量2000mg/d,普通片成人最大推荐剂量2550mg/d,缓释片成人最大剂量为2000mg/d。 二甲双胍的疗效具有剂量依赖效应。在患者可以耐受的情况下,二甲双胍应尽早足量使用以维持更长的达标时间。 二甲双胍具有可靠的降糖疗效,单药治疗可使糖化血红蛋白(HbA1c)下降1.0%~2.0%(去除安慰剂效应后)。在新诊断T2DM患者中,二甲双胍(2000mg/d)单药治疗可在4年内使受试者平均HbA1c水平维持在7%以下。 三、对心血管系统的影响 UKPDS研究显示,使用二甲双胍的肥胖2型糖尿病患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%,且其降低死亡和心肌梗死的作用显著优于磺脲类和胰岛素。 主要机制: 降低血糖、改善非酒精性脂肪性肝病和胰岛素抵抗(尤其是肝脏和肌肉)、减轻体重、改善血脂和抗凝等。此外,二甲双胍可直接改善血管内皮细胞功能,增加血流量。 谨记: 二甲双胍是超重或肥胖患者首选用药,同样适用于体重正常患者,疗效和不良反应与BMI(体重指数)无关。 四、二甲双胍的抗肿瘤作用 糖尿病可能是多种肿瘤,如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等的风险因素。 多项研究显示,二甲双胍可激活AMPK通路,而AMPK通路的激活除影响代谢外,还可抑制肿瘤的发生发展。 多项荟萃分析结果显示,二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌等癌症风险降低相关。 五、安全性 1、胃肠道反应 二甲双胍的胃肠道反应发生率约为15%,多出现在治疗后10周。随着治疗时间延长,大多数患者可逐渐耐受或症状消失。 小剂量起始,逐渐加量,适时调整剂量,非缓释制剂分次随餐服用,或改成1次/d的缓释制剂,可减少胃肠道反应。 2、肝毒性 二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环,几乎不与血浆白蛋白结合,不经过肝脏代谢,不竞争肝脏P450酶,在体内也不降解,而是直接作用于肝脏和肌肉,减少肝糖异生,增加肌肉葡萄糖酵解。因此,二甲双胍无肝毒性。 但肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎,因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力。 3、肾毒性 二甲双胍主要以原形经肾小管从尿中排出,清除迅速,12~24h约清除90%。二甲双胍肾脏清除率约为肌酐清除率的3.5倍。因此,二甲双胍本身对肾脏没有损害。另有研究提示,二甲双胍可能具有肾脏保护作用。 但在肾功能不全患者中,二甲双胍的肾脏清除率下降,清除半衰期延长,导致血浆二甲双胍浓度上升,乳酸性酸中毒风险增加。 肾功能不全患者需通过eGFR水平调整二甲双胍剂量:eGFR≥60ml/(min·1.73m2)无需调整剂量,eGFR为45~59ml/(min·1.73m2)需调整剂量,eGFR<45ml/(min·1.73m2)禁用。 4、造影剂的影响 向血管内注射碘化造影剂可能导致肾功能衰竭,引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险。 eGFR>60ml/(min·1.73m2)患者,造影前或检查时停用二甲双胍,在检查完至少48h且复查肾功能无恶化后可继续用药; eGFR为45~59ml/(min·1.73m2)患者使用造影剂前48h应暂时停用二甲双胍,之后还需停药48~72h,复查肾功能无恶化后可继续用药。 5、乳酸中毒风险 目前尚无确切证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关。肝、肾功能正常患者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险。 6、对维生素B12吸收的影响 已有研究显示,长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平下降。长期使用二甲双胍者可每年测定1次维生素B12水平,如缺乏应适当补充维生素B12。 六、相互作用 1、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等经肾小管排泌的阳离子药物,会影响肾功能或二甲双胍分布。合用时建议密切监测血糖,必要时调整药物剂量。 2、噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等可引起血糖升高。用药期间和用药后需要密切监测血糖。 3、树脂类药物(如苏合香、血竭、乳香等)与二甲双胍合用会减少其吸收。很多中成药中含有苏合香、血竭、乳香,与二甲双胍合用时至少间隔2小时。 |
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