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Clayton Tyler Ellis, Cleo A. Samuel, and Karyn B. Stitzenberg 摘要 目的：II和III期直肠癌患者经新辅助化放疗临床完全缓解率高达49%。那么针对这类患者，还用不用做手术？目前研究显示，单纯放化疗或者说非手术治疗（NOM）的证据还不足，但越来越多的证据显示，非手术治疗呈逐渐增加趋势。我们研究的目的是探讨直肠癌非手术治疗方式（NOM）随时间推移的价值，以及它与患者自身因素和医疗设施水平的相关性。 方法：我们收集了从1998年到2010年国家癌症数据库所有局部浸润无远处转移的直肠腺癌病例，进行单因素和多因素分析来评估随时间的延长非手术治疗（NOM）的价值，以及它与患者自身因素和医疗设施水平的相关性。 结果：共有146135例患者符合纳入标准，其中5741例接受非手术治疗，140394例接受手术治疗联合/不联合其它治疗。从1998年到2010年期间非手术治疗（NOM）患者数量翻倍，占全部患者比例从1998年的2.4%增加2010年的5%。非手术治疗患者人群主要包括黑人（校正比值比，1.71, 95%可信区间，1.57 ~ 1.86），无医疗保险的患者（校正比值比，2.35，95%可信区间2.08 ~ 2.65），未参加公共医疗补助的患者（校正比值比，2.10; 95%可信区间，1.90 ~ 2.33）以及在小规模医疗机构就诊的患者（校正比值比，1.53; 95% CI, 1.42 ~ 1.64）。而白人、有私人医疗保险和就诊于大型医疗中心的患者更倾向接受手术治疗。 结论：非手术治疗是直肠癌的一种创新治疗理念，但目前，推动这种方法的最佳方案仍是在患者充分知情同意下进行临床试验。我们观察到非手术治疗（NOM）增多的患者主要见于黑人和没有保险或医疗互助人群，这并非治疗理念的创新，而是表明直肠癌治疗选择的差异，应该引起重视。对于不同治疗策略所致的生存差异还需要进一步的评估。 引言 手术切除一直是无远处转移局限期直肠癌患者的最基本治疗手段。到了2002年，术前化放疗联合全直肠系膜切除术（TME）已成为大多数局部进展期直肠癌的标准治疗方案1-3。49%的患者经术前放化疗可以达到临床完全缓解4。对于这些患者，再行全直肠系膜切除术（TME）是否有必要？相关的一系列病例报道显示，对于化放疗后达到临床完全缓解的患者，采取非手术治疗或观察等待的策略取得了成功5-8。尽管对于化放疗后达到临床完全缓解的患者采用非手术治疗（NOM）的研究在增多，但目前仍缺乏足够的证据支持。必须通过临床试验证明其对患者的生存、复发和其他相关因素能和手术治疗达到同等效果甚至优于手术治疗，才能把非手术治疗（NOM）做为一种合适的治疗选择。相关的临床试验还在进行中9，10。同时，我们应该把非手术治疗（NOM）作为标准治疗外的一种创新模式，以区分现有治疗模式。 然而，有证据表明直肠癌非手术治疗（NOM）呈增加的趋势。为深入探明原因，我们随时间推移来评估非手术治疗（NOM）的趋势以及初始接受非手术治疗患者人群的特点。 方法 病例资料 通过国家癌症数据库（NCDB）的数据明确1998年~ 2010年间罹患直肠癌患者的例数。国家癌症数据库（NCDB）是由美国外科协会癌症委员会（COC）和美国癌症协会（ASC）联合主办的医院癌症登记处。该数据库包含了大于1500种癌症委员会批准的癌症计划，覆盖了大约70%的肿瘤新发患者。并且不断积累和完善病患的数量、肿瘤的分期、初始治疗过程和病患的身体状况等资料，国家癌症数据库（NCDB）类似于肿瘤注册数据库和国家癌症研究所的SEER计划11。 研究队列 该队列包含了1998 ~ 2010期间所有诊断为浸润性、非转移的直肠腺癌患者。我们重点分析以根治为目标的患者的治疗情况，因此排除了姑息治疗的患者、既往具有肿瘤病史以及IV期肿瘤患者。 研究队列分成两组，非手术治疗组和手术治疗联合或未联合其它辅助治疗组。非手术治疗组患者未接受手术的原因是手术并不在初始治疗计划内。因其它原因未接受手术的患者排除在外：（1）患者自身高危因素所致手术禁忌症；（2）患者/家属拒绝手术；（3）不明原因未行手术。 手术具体的定义为：接受直肠切除术或局部切除术联合或不联合辅助治疗。对于不符合直肠切除术或局部切除术（即电灼术）标准的不纳入队列研究，以免混淆研究结果。（图1；附录表A1、在线）。 协变量 病患的社会人口统计因素包括患病年龄、性别、种族和医疗费用的承担者。还包括（1）从住处到医院的距离、（2）城市还是农村、（3）邮政编码、（4）美国人口普查中的家庭收入和教育程度，这是反映个体社会经济地位（SES）的标准。根据病患住处和医院的邮编经纬度来计算两地之间的距离。城市是指包括地铁和城镇在内的范围，区域的划分标准是由美国农业部经济研究服务部制定的12。种族资料是从国家癌症数据库（NCDB）医疗记录中获取的，但无法评估其准确性，有5%左右是西班牙裔，还有大部分病患的种族不详（见附录表A1）。我们把白人和黑人以外的其他种族归为一类。医疗费用支付的流程相似，都是政府支付和医疗保险相结合。政府支付包括军队医疗系统、退伍军人事务部和公共卫生服务。 国家癌症数据库（NCDB）采用Charlson合并症指数（CCI）把合并症分为3类（0，1，≥ 2），极少数患者的评分能到2分13。合并症评分是从2003年才开始的，因此对子集中的个体进行分析时，就限制了研究人群必须是最近的病例。 接受新辅助治疗或非手术治疗的患者，国家癌症数据库（NCDB）会优先进行准确分期，如果病患的临床分期不详，可采用病理分期代替。如果临床和病理分期都不详，则被编码为未知。 医疗机构 医疗机构的特点包括机构类型、地理位置以及诊治直肠癌病例的数量。癌症委员会（COC）按照规模的大小将医疗机构类型分为四类：癌症社区中心（每年有100 ~ 500例癌症患者就诊），综合性癌症社区中心（每年有超过500例癌症患者就诊），学术中心（每年不仅有超过500例癌症患者就诊还提供研究生医学教育）和其它机构（不符合以上这些标准）。我们采用美国人口普查局的处理方式对地理位置进行分类。 评估医疗机构的诊治能力有2种方法。第一种方法是根据研究期间每年平均诊治直肠腺癌病患的数量分为低，中和高三类14-15。 第二种方法是根据手术数量分为2类，每年手术小于15例和大于等于15例。美国顶级的三个医疗学术体系提出每年15例的手术量是确保病患手术安全，得到最好医疗照顾的最基本的手术台次16。在我们的多元分析中只选择低、中、高进行分类，因为它可以提供除手术数量以外更多的病患信息。 统计学分析 单纯放化疗在以往一般不认为是直肠癌的一种根治性治疗方式5-8，因此，我们选择把放化疗作为研究的主要目标。对照组是接受手术治疗联合/未联合其它辅助治疗的患者。我们采用二元分析确定不同治疗方式的影响因素，分为单纯行放化疗组和手术治疗联合/未联合其它辅助治疗组。采用 Person X2检验和Mantel-Haenszel X2检验进行分类变量，Kruskal-Wallis检验对连续变量进行分类。 多元逻辑回归分析用来评估单纯放化疗和病患医院协变量之间的相关性。由于仅可获得2003年之后的合并症数据，因此我们只做了2003 ~ 2010年期间Charlson合并症指数（CCI）的logistic回归分析。而且对两组患者（非手术治疗组和接受手术治疗联合/未联合其它辅助治疗组）的肿瘤分期和种族的相关性也做了分析研究。 灵敏度分析 由于采用新方法归类既往病例的种族差异，因此增加了一个额外的多变量分析。我们采用医学研究所定义的种族卫生保健差异，它包括了所有种族在治疗方面的差异，除外患者偏好和健康状况这两个因素17-18。在灵敏度分析的模型中，我们只把Charlson合并症指数（CCI）作为健康状况的标志，排除医疗费用的支付者或个人社会经济地位（SES）（如收入和教育）等因素。因为如果考虑个人社会经济地位（SES）可能会降低或消除种族因素对治疗的影响作用。 采用特定条件的Logistic回归分析，我们除外了个人社会经济地位因素（SES），对医院的影响因素做了调整。该模型统一标准，对医院的各个因素进行分类，医院之间的差异可能直接关系到肿瘤治疗方案的选择（肿瘤专家和医疗技术决定了治疗方案）19-21。该模型可以评估种族因素对非手术治疗的独立影响作用，还可以更好的评估治疗的差异是归因于不同医院之间还是同一医院内不同病患个人之间。 所有数据采用SAS 9.3进行分析，北卡罗来那大学机构审查委员会批准本研究伦理审查的豁免权。 结果 共有146135例患者符合标准纳入本研究（表1）。96%的患者进行手术治疗联合/未联合其它辅助治疗，4%的患者（5741例）接受非手术治疗（NOM）。在研究期间，仅行放化疗而未行手术的患者数量增加一倍，从1998年的2.4%增加至2010年的5%（见图2）。用多变量分析时间趋势，2010年与1998年相比，调整后的比值比（AOR）2.02; 95%可信区间：1.73 ~ 2.35。 患者、医院和地理位置这三个因素与直肠癌非手术治疗（NOM）比率增加密切相关（表2）。与年轻男性患者相比，老年女性患者更倾向接受非手术治疗（NOM）（年龄AOR 1.14, 95%可信区间，1.11 ~ 1.18；女性AOR 0.87, 95%可信区间，0.82 ~ 0.92）。黑人比白人更倾向接受非手术治疗（AOR 1.71, 95%可信区间，1.57 ~ 1.86）。没有医疗保险的人群比有医疗保险的患者选择非手术治疗多出两倍（没有医保AOR 2.35, 95%可信区间，2.08 ~ 2.65；有医保AOR 2.10，95%可信区间，1.90 ~ 2.33）。与I期患者相比，更多II期和III期的患者接受放化疗治疗。（II期AOR, 3.60, 95%可信区间，3.29 ~ 3.94；III期AOR 2.23，95%可信区间，2.03 ~ 2.45）。患者的分期和种族之间未见统计学差异。 非手术治疗的患者人群有明显的地区差异，南部、东南部和太平洋地区的患者比东北地区接受单纯放化疗的比例高得多（图3；附录表A1）。手术组和非手术组从住处到医院的距离相似：中位数10英里对8英里（P = 0.12; 表1）。在最后多元分析中排外患者是城市还是农村这一因素，因为不超过10个患者的组成在分析中可以忽略不计。 医院设施的类型与病患的数量有非常密切的相关性。社区中心接受治疗的病患数量少（P = 0.58; P < 0.01）,因此调整了多元分析模型，我们选择病患数量来替代医院类型。与接受病患数量多的中心相比（114 ~ 128例/年；AOR, 1.53，95%可信区间，1.42 ~ 1.64），病患数量少的治疗中心（1 ~ 86.7例/年）接受非手术治疗的可能性会增加53%。 敏感度分析 以医院-治疗水平-疗效这个固定模型进行参数评估，可以反映出医院内部治疗水平的差异，与初始模型（表2）的参数相比可以判定不同医院间和同一医院内直肠癌治疗水平的差异程度。我们最初的模型和固定模型间相似的参数说明了治疗方式的选择主要原因归于患者的种族，而不是医院之间的治疗水平的差异（黑人对比白人, AOR, 1.62; 95%可信区间，1.45 ~ 1.82）。此外，在固定模型中排外个人社会经济地位（SES）这一因素并没有影响到种族对非手术治疗的选择。 亚组分析 在病患多的治疗中心接受非手术治疗的患者是否与在其它地方接受相同治疗的患者有所不同呢？我们专门分析了在大型综合社区接受非手术治疗的病患资料。亚组病患的特征与总体人群没有差异，黑人患者比白人患者增加了92%的可能性接受非手术治疗。此外，没有医疗保险和医疗互助的患者比有保险的患者增加了2倍接受非手术治疗的可能性。时间变化趋势与总体人群也相似，2010年接受非手术治疗（NOM）的患者是1998年的两倍。然而，除了太平洋地区，其它地区的差异明显缩小。 特异数据 接受病患数量多的医疗机构被认定非手术治疗的比例也应该高。在这样的医院接受非手术治疗(NOM)的患者是不同于其它医院的，具体来说，这些患者是白人而且均有私人或医疗保险（数据未显示）。 讨论 在专业的癌症中心，针对高选择性的直肠癌病患，非手术治疗是一种有前景，创新性的治疗方式9。然而非手术治疗还不能作为直肠癌的一种常规治疗手段，除非在多中心前瞻性临床试验能证明它等同甚至优于手术治疗的疗效。这样的临床试验正在进行中9-10。本研究并不是比较两者的结果，而是在多中心数据还未出现之前，通过研究非手术治疗的增加趋势是否能够说明其安全性和有效性。我们假设，直肠癌接受非手术治疗(NOM)治疗增加，而事实上也确实在1998至2010年间翻倍。 我们初始预想，非手术治疗(NOM)作为一种创新治疗模式能够早期被一些有医保并在大型综合癌症中心就诊的患者所接受。而实际情况恰恰相反，选择非手术治疗(NOM)的病患主要是黑人，没有医疗保险，在规模小的医疗机构就诊，更没把非手术治疗(NOM)当做是创新的治疗技术22-26。 当我们限定研究人群是在大型综合癌症中心就诊的病患，亚组分析的结果仍然一样。有一个例外是在一个病患数量多的大型医疗机构，却是白人、有私人/医疗保险的患者接受非手术治疗(NOM)的比例高。这个治疗中心可以说是引领非手术治疗(NOM)作为创新治疗的先驱者，他们不会为了验证非手术治疗(NOM)的创新性而故意增加NOM的使用。 有些接受新辅助放化疗的患者可能已经不适合再行手术了。但我们的研究排除了由于自身高危因素不能接受手术的患者（n = 750）,因此这种解释无法代表多数患者。此外，随时间的延长不适合做手术的患者会越来越多的设想也是没有道理的。事实上，我们的研究中NOM组和手术组的患者年龄分布相似，NOM组Charlson合并症指数（CCI）似乎也不比手术组高。 与NOM密切相关的因素有黑人、无医疗保险和在病患少的医疗社区就诊。高比例的NOM应用主要集中在黑人和无医保或医疗互助的病患，分析原因：（1）患者的个人意愿（2）转诊模式（3）体制弊端。没有医保患者中拒绝手术的原因不清楚，但既往的资料显示黑人比白人更容易拒绝接受直肠癌手术治疗27。我们自己的数据显示（结果未公布），拒绝手术的患者主要是老年人、男性、黑人、无医保或未参加公共保险的患者。我们的研究中排除了这些拒绝手术的患者（n = 904），因此这些因素不是NOM的驱使因素。而我们的研究结果显示黑人和NOM是密切相关的。 在研究文献中明确提出，种族和个人社会经济地位（SES）的差异是影响结直肠癌的治疗的因素19,27,28。既往的研究还显示黑人、无医保或医疗互助的患者不愿意接受指南推荐的治疗策略，即使已经告知高危因素和禁忌症，患者依然不接受手术治疗29-30。此外体制因素也影响直肠癌的治疗。一小部分无医保或医疗互助的患者缺乏机会接受治疗，也是最容易失访的群体31-33。一个针对I-III结直肠癌医保患者的研究显示，黑人患者比白人的生存预后更差，即使已经调整了很多因素以后（危险比，1.24；95%可信区间，1.14 ~ 1.35）34。 值得重视的是，直肠癌的分期与NOM的应用有明确的相关性，与I期的患者相比，更多II期和III期的患者接受非手术治疗（NOM）。这是因为放化疗并不是I期患者的标准治疗，而且对于I期的患者而言，经肛门切除是全直肠系膜切除术（TME）很好的替代选择，很多患者不愿意选择全直肠系膜切除术（TME），宁愿选择放化疗。 我们的研究也存在一定的局限性。首先国家癌症数据库（NCDB）的数据只包括初始治疗的情况，不够详尽，没有具体的治疗措施和疗效，例如肿瘤生存率、局部复发率、解救手术流程、监测的频率和方法。以前的研究已经评估过国家癌症数据库（NCDB）和乳腺癌治疗数据的一致性。国家癌症数据库（NCDB）的数据显示接受手术治疗的比例很高（96%）35。从研究结果我们推测可能存在与手术直肠癌相似疗效的的治疗方法。我们研究的另一个局限性是NCDB中患者个人的教育和收入信息是不详的。更重要的是，单单从NCDB注册的数据，我们无法获取患者为何不做手术的原因，决定非手术治疗（NOM）背后的依据是什么，影响选择手术的因素是什么，例如肿瘤距肛门的距离。最终，当用这些数据进行回顾性分析比较时，选择偏差会被控制在最小的程度36。 随着时间的推移，非手术治疗（NOM）已经越来越多地用于治疗直肠癌。小规模的医疗机构以及少数没有医保或医疗互助的患者已经逐渐接受这种治疗方式，但这与前期研究中看到的把非手术治疗（NOM）当做一种创新治疗模式是不同的23,27。深入调查不同层次的人群越来越不愿意接受根治性手术治疗的原因是有必要的。尽管NOM确实是一种有前景、创新性的治疗方法，但再没有被充分评估之前，将其用于临床实践是不恰当的，而且会恶化已经存在的在不适合人群中出现的肿瘤治疗差异。 AUTHORS’DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST Disclosures provided by the authors are available with thisarticle at www.jco.org AUTHORCONTRIBUTIONS Conceptionand design: Clayton Tyler Ellis, Karyn B. 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