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西临床免疫科 董曦文 郑朝晖 朱平 ACPA在类风湿关节炎发病中发挥重要作用。2018年9月Dong XW和Zheng ZH在《Autoimmunity Review》上对于ACPA参与RA的病理机制做了较为详细的综述。该综述总结了ACPA可通过活化多种免疫细胞，激活免疫活性因子发挥调控作用。一方面，这些免疫细胞的激活能够促进炎症反应持续化，导致病程反复、迁延不愈；另一方面，炎症反应持续存在破坏局部组织，暴露大量自身抗原，促进自身免疫病理进展。 1.对天然免疫细胞的活化作用 2008年，Clavel等人首次发现ACPA对单核巨噬细胞有激活作用。含有瓜氨酸化纤维蛋白原，瓜氨酸化组蛋白（主要为组蛋白2A和2B）和相应ACPA-IC能够以剂量依赖性方式刺激人单核细胞来源的巨噬细胞表面TLR4受体，诱导巨噬细胞分泌高浓度的TNF-α。此类研究证明含瓜氨酸肽的ICs可作为DAMP刺激先天免疫细胞。ACPA还可诱导干扰素调节因子4和5的表达，诱导巨噬细胞极化为促炎M1细胞亚群，导致RA患者M1/M2比例升高和免疫活性状态建立。此外，在局部炎症环境中的单核巨噬细胞集落刺激因子可将巨噬细胞极化为ACPA敏感的亚群，增加其细胞膜表面CD16和CD163表达，使此类细胞接受ACPA-IC刺激后，分泌的促炎细胞因子大大增加。除巨噬细胞外，ACPA-IC或ACPA对其他类型天然免疫细胞（如中性粒细胞和肥大细胞）也有活化作用。抗瓜氨酸化波形蛋白可诱导中性粒细胞活化，释放NETs。ACPA-IC通过共刺激FcγRIIa和TLR4激活肥大细胞并增加细胞因子产生（主要是IL-8），进而促进RA滑膜炎的进展。 2.与补体的协同作用 前期研究发现，ACPA能够以剂量依赖性方式通过经典途径或旁路活化途径激活补体系统。同时，ACPA激活补体系统后，经过级联反应最终产生膜攻击复合物（MAC）介导表达瓜氨酸化靶抗原的细胞损伤。这意味着补体系统中的所有步骤都可被ACPA激活，并可对靶细胞产生杀伤作用。Zhao等人发现C1q可与抗瓜氨酸化纤维蛋白原抗体（ACPA的一种）阳性患者中的ACPA-IC结合，并与C3成分在滑膜中共定位活化补体系统。 然而，不同亚型的ACPA对补体系统的激活方式也往往不尽相同。通常，IgM、IgG3和IgG1对补体活化效率最高，而IgG4和IgE则缺乏补体活化能力。传统意义上讲，IgG和IgM仅通过经典途径激活补体。然而，最新研究表明由于IgG和IgM糖基化状态的不同，二者也能够通过替代途径或凝集素途径激活补体。除糖基化状态外，ACPA的亲和力也影响其补体活化能力。低亲和力的ACPA比高亲和力的ACPA具有更强补体活化作用，这一现象的产生可能与低亲和力ACPA更易结合多个抗原表位有关。低亲和力ACPA中一条免疫球蛋白臂附着在抗原表面，而另一条免疫球蛋白臂可与其他抗原结合。这一现象赋予低亲和力ACPA更高效的补体活化能力。临床研究表明，低亲和力ACPA与高亲和力ACPA相比，关节破坏的频率更高，临床表现更严重。该类研究结果表明，低亲和力的ACPA能够穿透进入更深的组织介导更严重的生物学效应，而高亲和力的ACPA更可能被包裹在ICs中，影响其免疫学效应的发挥。 3.对破骨细胞的激活作用 RA发病过程中活化的免疫细胞如何“归巢”至关节局部产生软骨损伤和骨质破坏是一个令人感兴趣的话题。最近证据表明，这种“归巢”机制可能是由ACPA和破骨细胞（在骨质溶解和骨侵蚀中发挥重要作用的细胞）的结合导致。破骨细胞是由血液系统单核细胞融合而成的多核细胞。2012年，Harre等人报道ACPA可以结合破骨细胞。实验使用RA患者血清或滑液中分离出的ACPAIgG抗体验证ACPA对破骨细胞的作用。研究证明，ACPA能够引起破骨细胞体外分化与活化；对照IgG抗体不会引起破骨细胞活化。这一现象表明IgG对破骨细胞的刺激能力与瓜氨酸抗体的特异性识别有关。值得注意的是，在生理状况下，破骨细胞分化的所有阶段中均存在PAD活化与瓜氨酸肽段。该结果证明瓜氨酸化是破骨细胞分化和代谢中不可缺少的过程。因此，循环ACPA对破骨细胞的特异性结合依赖于它们对破骨细胞中瓜氨酸化蛋白的特异性识别。在绝大多数瓜氨酸化的靶抗原中，瓜氨酸化波形蛋白是一个可能靶点。针对瓜氨酸化波形蛋白的自身抗体不仅能够与破骨细胞膜结合，还能诱导破骨细胞形成并增强其骨质吸收能力。将此种抗体过继转移至小鼠体内将诱导小鼠骨量减少和骨密度减低。该现象可能是由破骨细胞前体细胞活性增强以及TNF-α含量升高所致。 图1 ACPA致病作用 虽然现有假说可部分解释ACPA诱导骨溶解和关节疼痛，但滑膜炎持续性存在的原因仍不明确。值得注意的是，ACPA的单独存在并不足以直接诱发RA滑膜炎。而将ACPA过继转移给患有轻度关节炎症的小鼠将使现有滑膜炎症发生恶化，产生类似于人类RA的严重关节炎。这些观察表明，ACPA与其他炎性因素的联合作用可能是诱导慢性滑膜炎的必要条件。 |
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