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IgG Fc段糖基化--FcγR选择--功能多样化

 昵称37701268 2023-04-07 发布于广西

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抗体Fc段糖基化

IgG活性取决于IgG亚型Fc段糖基化

  • 四个人类IgG:IgG1-4,IgG1和IgG3与I型FcγRs具有高的亲和力。


  • Fc段CH2结构域的Asp297双角N-连接寡糖复合物,对于Fc结构极为重要。糖基化调节Fc构象的稳定程度,进而影响Fc和1型及2型FcγR的结合。


核心7糖结构:四个N-乙酰葡糖胺和三个甘露糖残基。
虽然糖基化对于Fc和Fc受体结合很重要,但是二者结合还是主要靠氨基酸残基介导。

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核心Fc糖基化改性
  • 核心岩藻糖基化;

  • 双切乙酰葡萄糖胺化;

  • 单臂或两臂的半乳糖化;

  • 半乳糖的存在下添加末端唾液酸。

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核心岩藻糖存在,末端唾液酸修饰会破坏Fc稳定性,出现与2型FcγR结合构象。

缺乏核心岩藻糖,增强Fc段和1型FcγR结合(此时不考虑唾液酸化的位置)。

现在研究比较清楚的是IgG1和FcR的结合,IgG2-4,还知之甚少。

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FcγR分型、分布、信号通路

分型

根据和特定糖修饰的Fc段结合能力差异,将FcγR分为1型和2型。

  • 1型FcγR(FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa、FcγRIIIb)为免疫球蛋白超家族,与唾液酸化Fc段IgG结合弱。抗体通过Fc段结合FcγR,是抗体(抗体药物)发挥其抗感染及抗肿瘤功能所必需的。
  • 2型FcγR(DC-SIGN/CD209, CD23/FcεRII),他们都是c型凝集素受体,在免疫复合物中结合唾液酸化的Fc段。DC-SIGN/CD209介导抗炎症信号,CD23介导生发中心B细胞选择。


细胞分布

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信号通路

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IgG免疫复合物(IC),驱动受体交联,激活I型FcγRs。
Src家族激酶激活ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,免疫受体酪氨酸激活基序),使其磷酸化。
随后启动了一系列信号通路,导致细胞激活,Ca2+动员,激活激酶参与肌动蛋白重塑,后期转录因子的激活,表达细胞因子、趋化因子和存活蛋白,进一步增强炎症过程。

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功能多样性

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举例1:DC细胞FcγR表达及功能

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DC细胞表达激动性受体FcγRIIα,和抑制性受体FcγRIIb,两种受体的平衡,调节着对T细胞的激活。
如优先结合激动性受体FcγRIIα,则诱导DC细胞成熟,增加抗原呈递和细胞因子分泌,最终扩大T细胞的活化。

举例2:B细胞FcγR表达

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唾液酸化的IgG免疫复合物,结合B细胞表面CD23,上调FcγRIIb,提高B细胞选择的阈值(表达高亲和力B细胞受体的细胞被选择),从而产生高亲和力的IgG抗体。

喵评:抗体Fc七糖核心结构及改性,也是抗体药物工程的重要基础。注:更正CD分子,44为64,22为32

参考文献

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