IL-10与炎症和肿瘤那些事儿……

IL-10(Interleukin 10)，是一种人类细胞因子合成抑制因子（CSIF），由178个氨基酸组成，以同源二聚体的形式发挥作用，在多种类型细胞中具有免疫抑制或者免疫刺激功能。 

 IL-10的结构和功能

白细胞介素-10 (IL-10)作为一种抗炎细胞因子，属于IL-10家族，主要由单核细胞、淋巴细胞和肥大细胞分泌。人的IL-10基因位于1号染色体上，DNA全长4.7kb，包含5个外显子，它能够下调炎症细胞因子，所以在炎症和免疫调节中具有多种作用。其中IL-10家族是一类在结构上具有一定同源性的细胞因子，主要包括：IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26^[1]。

图1 IL-10家族细胞因子家族

引自：Ouyang W, O'Garra A. IL-10Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation.Immunity.

IL-10细胞因子受体（IL-10R）是一种跨膜蛋白，属于2型细胞因子超家族。活化之后的IL-10R是一个信号转导复合体，包括IL-10R1和IL-10R2受体链。其中IL-10R1的氨基酸链较长，是信号转导的主要成分。IL-10R复合体的形成分为2步，首先IL-10以高亲和力结合IL-10R1，其次以较低的亲和力结合IL-10R2。受体跨膜分子聚合之后，可激活 JAK 激酶，引起 STAT 因子的磷酸化，从而影响靶基因的转录，发挥 IL-10 的调节作用^[3,4]。

图2 IL-10的调节机制示意图

引自：Massimo Fioranelliand Roccia Maria Grazia. Twenty-five years of studies and trials for thetherapeutic application of IL-10 immunomodulating properties. From high dosesadministration to low dose medicine new paradigm. J Integr Cardiol, 2014.

在炎症反应方面,IL-10 能通过下调单核细胞表面主要组织相容性复合体II（major histocompatibility complex class Ⅱ, MHC Ⅱ） 的表达，降低其抗原呈递作用，下调T 淋巴细胞活性, 抑制炎性细胞的激活、迁移和粘附；同时，IL-10也能抑制炎症因子的合成与释放。Rene 等发现^[6]，内源性与外源性IL-10 均能在转录水平强烈抑制白介素 1( interleukin-1, IL-1) 、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 、粒-巨噬细胞集落刺激因子( granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) 和粒细胞集落刺激因子( granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) 的合成，从而起到抗炎的作用。

图3 IL-10在炎症反应方面的作用机制

IL-10在炎症及肿瘤中的角色

白细胞介素-10 (IL-10)影响许多造血细胞的体外生长和分化，并且能够抑制巨噬细胞以及T细胞的功能。在IL-10缺陷小鼠中，虽然淋巴细胞发育和抗体反应正常，但大多数动物生长迟缓和贫血，并患有慢性小肠结肠炎。肠道的改变包括广泛的粘膜增生、炎症反应和上皮的主要组织相容性复合体II类分子的异常表达。相反，在SPF级饲养的小鼠突变体只自发为近端结肠的局部炎症。这些结果表明，突变体的肠道炎症源于肠道抗原刺激后所引发的不受控制的免疫反应，并且IL-10是肠道中必不可少的免疫调节剂^[5]。敲除IL-10的小鼠表现出淋巴细胞和髓样结构的改变，血清淀粉样蛋白A水平的升高，对炎症或自身免疫刺激反应发生改变，结肠直肠癌发病率的增加，以及自发形成慢性小肠结肠炎，是一个理想的自发炎症性肠病（IBD）的动物模型^[2]。

Kyong-Jin Jung^[2]等人为了评估间充质干细胞（MSC）对于炎症性结肠病的影响。在研究中将人骨髓来源的间充质干细胞注入IL-10敲除小鼠体内，在大肠中检测炎症水平，并与对照组IL-10 敲除小鼠(CON)和正常野生型对照组小鼠(Wild)进行比较。结果如图4、5所示，在IL-10敲除小鼠体内，小鼠的结肠粘膜以及黏膜下增厚，炎性细胞浸润明显，炎症性相关基因的表达水平升高，能够自发产生肠道炎症；当将间充质干细胞（MSC）注射至IL-10敲除小鼠体内，可发现与血清注射对照组相比，小鼠的炎症性减弱，炎症性相关基因的表达水平降低。

图4 野生组、MSC组和CON组的盲肠、升结肠和降结肠显微照；

Wild：野生型小鼠；CON：IL-10敲除小鼠；MSC：间充质干细胞治疗实验组

  

图5 炎症性相关基因的表达

引自：Jung KJ, Lee KW, Park CH, Lee TJ, Kim JY, Sung EG, Kim SY, Jang BI, SongIH. Mesenchymal Stem Cells Decrease Oxidative Stress in the Bowels ofInterleukin-10 Knockout Mice. Gut Liver. 2019 Jun 3.

另一方面，IL-10在肿瘤疾病中的研究也逐渐增多，但其在肿瘤发生发展中发挥的作用至今仍存在较大的争议。一些研究表明IL10对肿瘤的生长和促进有积极的作用；但也有一些其他研究发现，IL10对肿瘤患者长期生存所必需的血管生成和转移有根除和抑制作用。Ouyang W等人在研究中提出了IL-10的三种主要生物学活性对于肿瘤的作用^[1]：

1、能够促进CD8T+细胞的增殖和活化，增强了抗肿瘤能力；

2、能够抑制促炎细胞因子的产生；

3、某些促炎因子造成的慢性炎症促进了肿瘤的生长。

图6 在肿瘤免疫中，IL-10促进和抑制肿瘤的免疫机制

引自：1. OuyangW, O'Garra A. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science toClinical Translation.

由于IL-10作为一种免疫抑制细胞因子被广泛接受，IL-10被认为通过降低肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤免疫逃逸。但是，TakashiTanikawa研究发现^[7]，IL-10基因对于肿瘤也有一定的抑制效果，他们在小鼠皮下注射MC38细胞系，发现2周过后，与对照组相比，IL-10基因的缺失会增加肿瘤的发生率、生长和肺病灶的形成(图7)。

图7  IL-10缺乏增加了肿瘤的发生率、生长和病灶的形成

接着，他们进一步研究了肿瘤微环境中定义明确的免疫抑制免疫细胞亚群，包括Treg细胞等。通过对实验组与对照组Treg细胞的百分比进行比较，发现IL-10基因缺失的小鼠体内的肿瘤Treg细胞增多（图8）；分析了两组之间MDSCs的水平，发现IL-10基因的敲除增加肿瘤内的MDSCs（图9）。

图8 IL-10缺乏增加了肿瘤内的Treg细胞

图9 IL-10缺乏增加了肿瘤内的MDSCs 

当然，对IL-10的功能研究也进一步推动了针对IL-10靶点的靶向药物的研究。目前在市场上针对该靶点的药物也进入了白热化的程度，从表1给出的市场中针对IL-10的药物研究进展，可以看到市场中不仅有针对IL-10靶点的药物，用于疾病的治疗研究；也有重组人源IL-10作为药物，用于疾病的治疗。

表1 IL-10在研药物临床实验进展情况表 

引自：1.    Ouyang W, O'Garra A. IL-10 Family   IL-10 and IL-22: from Basic Science toClinical Translation. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):871-891.

综上所述，IL-10的功能不仅在肿瘤疾病中发挥着一定的作用，而且可以抑制炎症细胞因子的合成，起到抗炎症的作用；在敲除IL-10后可诱发自身免疫病-肠道炎症，是人类相关疾病研究和药物开发中一个重要的靶点，为人类的疾病研究和药物研发做出了巨大的贡献。

为了推动疾病诊疗技术和新药的研究开发，集萃药康斑点鼠项目推出热点品系。其中IL-10敲除小鼠模型，将助力肠道炎症、肿瘤等领域的药物研发。

附：模型信息

品系编号：T005725

品系名称：B6/JGpt-Il10^em1Cflox/Gpt

品系背景：C57BL/6JGpt

品系类型：ConditionalKO (floxed）

基因名称：Il10（Interleukin 10）

品系状态：活体

更多斑点鼠品系及其他模型资源

欢迎至集萃药康官方网站http://www.查询

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www.

参考文献

1. Ouyang W, O'Garra A.IL-10 Family   IL-10and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation.Immunity. 2019 Apr 16;50(4):871-891.

2. Jung KJ, Lee KW, Park CH, Lee TJ, Kim JY, Sung EG, Kim SY, Jang BI, SongIH. Mesenchymal Stem Cells Decrease Oxidative Stress in the Bowels ofInterleukin-10 Knockout Mice. Gut Liver. 2019 Jun 3.

3.  Saraiva M, O'Garra A.The regulation of IL-10 production by immunecells.Nat Rev Immunol. 2010 Mar;10(3):170-81.

4.  Massimo Fioranelli and Roccia Maria Grazia. Twenty-five years of studiesand trials for the therapeutic application of IL-10 immunomodulatingproperties. From high doses administration to low dose medicine new paradigm. JIntegr Cardiol, 2014.

5. Kühn, R., J. Löhler, D. Rennick, K. Rajewsky, and W. Müller. 1993. Interleukin-10-deficientmice develop chronic enterocolitis. Cell. 75:263–274.

6. Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, O'Garra A Interleukin-10 andthe interleukin-10 receptor. Annu Rev Immunol. 2001;19:683-765.

7. Takashi Tanikawa, Cailin Moira Wilke, Ilona Kryczek, Grace Y. Chen, JohnKao,Gabriel Nunez, and Weiping Zou.Interleukin-10 Ablation Promotes Tumor Development,Growth,and Metastasis.Cancer Res; 72(2); 420–9. ©2011 AACR

撰写：李永兵

编辑：朱诗缘、钱利圣

审核：张明坤

江苏集萃药康是一家专业从事人源化模型与药物筛选技术研发的高科技生物技术企业，具有领先的疾病模型研发创制能力，是全球领先的基因工程改造小鼠模型创制中心，2018年公司旗下“人源化模型与药物筛选创新技术研究院”为江苏省产业技术研究院吸纳为“专业研究院”，成为该领域重点扶持架设产业链、国际化发展的新型研发机构。公司旨在为全球的合作伙伴提供疾病模型创制、饲养繁育、小鼠销售、表型分析、功能药效一站式创新技术及资源服务。