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病例：女，49 岁。胸闷，胸痛，眼睑下垂 2 月余。 胸部 CT：右前纵隔椭圆形肿块，边缘光滑，纵隔脂肪间隙清晰，中心多发钙化，增强扫描可见强化（图 1-6）。
诊断：低危型胸腺瘤 诊断依据：中年女性，右前纵隔偏侧肿块影，边界光滑，密度较均匀，内见钙化，与周围组织界限清晰，周围脂肪间隙显示良好，增强扫描可见强化，MPR 重建显示肿瘤沿纵隔铸型生长。结合病人眼睑下垂 2 月余，提示有重症肌无力可能，支持低危型胸腺瘤诊断。 病人全麻下行胸腺瘤切除术，肿瘤位于前纵隔胸骨后，大小约 6×4×5 cm，质韧，包膜完整，与无名静脉相粘，未见与主动脉相侵。双侧胸腔未见明显粘连。 术后大体标本切面灰红分叶状，病理：镜下肿瘤细胞梭形，束状排列，少许淋巴细胞散布其中，其间纤维组织分隔，分叶状排列，瘤细胞间见大小不一的囊腔样结构，周边脂肪组织间见瘤细胞巢散在分布，考虑 A 型胸腺瘤（图 7）。免疫组化：CK19+，EMA 灶状+，CAM5.2+/-，TdT-，LCA 散在淋巴细胞+，CD3、CD5 散在淋巴细胞+，CD20-，HMB45-，CD34-，SMA-，S-100-，Desmin-，bcl-2-（图 8）。 图 7 肿瘤由梭形或卵圆形细胞组成，细胞核型温和，核分裂相罕见，实性片状排列。图 8 CK19 阳性（×400）
图 9-12 女，40 岁。咳嗽、咳痰、活动后气短 4 月余。A 型胸腺瘤伴分隔。
图 13-16 女，54 岁。气短、胸闷、胸痛 1 周。 术中见上腔静脉旁、升主动脉根部、右心房上约 8×4×3 cm 大小肿瘤，质地较硬，包膜完整，术后病理：（右上纵隔）A 型胸腺瘤伴广泛坏死出血及囊性变，包膜未见肿瘤浸润。
图 17 菊形团结构，细胞排列成环，腔内见分泌物。图 18 腺样结构，细胞排列成环，中为空腔。 由于胸腺上皮肿瘤 (thymic epithelial tumor，TET) 形态学的多样性、肿瘤细胞的异质性以及缺乏简单有效的观察指标分类等原因，其分类方法尚无统一依据。 TET 有多种分期系统，临床上最常用的是 Masaoka-koga 分期和 TNM 分期，前者主要根据手术时肿瘤肉眼或显微镜下侵犯邻近结构程度进行分期，后者主要根据原发灶、淋巴结转移及远处转移情况分期。 Masaoka-koga 分期法 1981 年由 Masaoka 制定，1994 年 koga 进行了修改。 修改后的定义如下： Ⅰ期：肿瘤局限在胸腺内，肉眼及镜下均无包膜浸润； ⅡA 期：显微镜下肿瘤突破包膜； ⅡB 期：肉眼可见肿瘤侵犯胸腺或周围脂肪组织，或与心包及纵隔胸膜粘连紧密但尚未突破心包及纵隔胸膜； Ⅲ期：肿瘤侵犯邻近器官 (心包、肺、上腔静脉和主动脉)； ⅣA 期：胸膜、心包有转移； ⅣB 期：淋巴系统和血液系统转移。 后期统计的生存曲线显示，该分期中Ⅰ期与Ⅱ期、Ⅲ期与Ⅳ期没有差别，高分期中肿瘤复发和死亡率更高，因此作者认为 4 期的分期系统又可以简化为有外侵 (Ⅲ期/Ⅳ期) 和无外侵 (Ⅰ期/Ⅱ期) 两大类胸腺瘤。该分期强调了临床特征的重要性，从最初局部组织浸润到后期通过淋巴或血运转移，其生存率逐步下降。 胸腺瘤淋巴转移和血行转移的比例分别为 2%、1%，局部侵犯是胸腺瘤最常见的扩散方式，故基于局部侵犯程度提出的 Masaoka-koga 分期方法对于胸腺瘤比较适用；胸腺癌/神经内分泌肿瘤则更多的表现为淋巴转移 (25%) 和血行转移 (12%)，因此，对于这类的肿瘤似乎更适合应用 TNM 分期系统。1991 年，Yamakawa 将 Masaoka 分期改进为 TNM 系统。T 的描述沿用了 Masaoka 的标准；前纵隔淋巴结受侵被定义为 N1；无血运转移为 M0，有血运转移为 M1。 2014 年，国际胸腺恶性肿瘤兴趣小组（ITMIG）和国际癌症研究协会（IASLC）以总生存率和复发率为主要研究终点，使用 Kaplan-Meier 生存曲线及 COX 回归模型分析全球共 105 个研究机构的 10808 例病人的总生存期及复发率。根据这些数据提出了新的 TNM 分期系统。该分期系统表明 T 分期具有重大意义，因为淋巴结及远处转移较为少见，根据肿瘤的浸润深度分为纵隔脂肪（T1a），纵隔胸膜（T1b），心包（T2）和其他邻近器官（T3，包括肺组织、无名静脉、上腔静脉、胸壁、膈神经、肺门、肺静脉；T4，包括主动脉、肺动脉、心肌、气管、食管）。淋巴结被分为 2 组，根据其与胸腺距离关系分为（N1 胸腺前/周围，N2 胸内/颈部）。M 的描述被分为 3 期，没有远处扩散（M0）、胸膜和心包结节（M1a）和远处转移包括肺内转移（M1b）。 I 期、Ⅱ期、Ⅲa 期和Ⅲb 期主要根据 T 分期（肿瘤浸润程度）来进行分期，而 IVa 和 IVb 期主要根据有无淋巴结转移或（和）远处转移来进行分期。该分期系统并未对胸腺瘤淋巴结转移建立有效的分期，但对病人的临床病理特征和无复发生存率具有较好的预测作用。 TET 分型方法较多。1961 年 Bernatz 等根据上皮细胞和淋巴细胞的比例及上皮细胞形状将胸腺瘤分为上皮细胞型、淋巴细胞型、淋巴上皮混合细胞型和梭形细胞型 4 种。1978 年 Levine 等将胸腺瘤分为两大类：有包膜者归为良性胸腺瘤；所有具有侵袭性者被归为恶性胸腺瘤，按其恶性程度分类为 I 型和Ⅱ型。1985 年，Marino 等按照细胞来源把胸腺瘤分为皮质型、髓质型、混合型以及后来加入的皮质为主型和分化良好的胸腺癌。同年 Verley 等将胸腺瘤分为梭形细胞型、淋巴细胞为主型、分化好的上皮细胞型和低分化上皮细胞型，共 4 型。 目前多采用 1999 年 WHO 会议提出、2004 年修订的 WHO 组织学分型，按病理学类型可分为 6 种亚型，即 A、AB、B1、B2、B3 型及胸腺癌 (包括神经内分泌癌) 亚型。 A 型主要由梭形或椭圆形上皮细胞构成，缺乏核异型性，不含或含极少的非肿瘤淋巴细胞。 B 型由圆形或多角形上皮样细胞组成，按上皮细胞异型性程度和淋巴细胞的比例，又可分为 B1、B2、B3 型， B1 型形态与正常胸腺类似，富于淋巴细胞，上皮细胞少，异型性小； B2 型上皮细胞增多，核异型性增大，淋巴细胞与上皮细胞比例接近；该型类似 B1 型但无髓质分化区； B3 型无完整包膜，呈浸润性生长，主要由上皮细胞组成。 AB 型由 A 型胸腺瘤灶和富于淋巴细胞的 B 型胸腺瘤灶混合而成。B2 型和 AB 型胸腺瘤常见，B2 型最常见，A 型和 B1 型少见，A 型最少见。 与亚洲人群相比，A 型、B2 型胸腺瘤在欧美人群中更加常见。与其他类型胸腺肿瘤比较，A 型和 AB 型明显易发于高龄人群。 Jeong 等则根据肿瘤侵袭性和复发将 TET 分为低危型胸腺瘤（A、AB、B1）、高危型胸腺瘤（B2、B3）及胸腺癌。 胸腺癌表现为明显的恶性肿瘤细胞学特征，有多种组织学类型，包括低度和高度恶性肿瘤，低度恶性胸腺癌包括鳞状细胞癌、粘液表皮样癌和基底细胞癌等，高度恶性胸腺癌包括淋巴上皮瘤样癌、小细胞癌、肉瘤样癌、透明细胞癌、未分化肿瘤等。 2015 年 WHO 胸腺肿瘤分类纠正胸腺瘤是良性肿瘤的观点，除伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤、微小胸腺瘤以外，其他所有胸腺瘤都视为恶性肿瘤；增加各亚型肿瘤的细胞学诊断；增加肿瘤之间的鉴别诊断。 A 型胸腺瘤主要由梭形肿瘤上皮细胞组成，无核异型性，不含或很少含淋巴细胞。A 型胸腺瘤少见，占胸腺肿瘤的 9%，绝大多数病人为 I 期（80%），其次是Ⅱ期（17%），Ⅲ期罕见（3%），Ⅳ期仅有个案报道。A 型胸腺瘤平均发病年龄超过 60 岁，明显高于所有胸腺瘤平均年龄 50 岁。大体上，病变边缘清晰，密度均匀，包膜完整，切面呈白棕褐色，小叶结构不清，小叶间白色纤维带不明显，可见囊性变和钙化。 影像学上，病变内可见分隔（图 9-12），少有分叶，可发生囊变（图 13-16），可伴实质内钙化或重症肌无力（17%）。低丙种球蛋白血症和单纯红细胞再生障碍性贫血多见于 A 型。 A 型胸腺瘤主要的诊断标准为：梭形/卵圆形细胞、缺乏核异型；核分裂活性低 (＜4 个/2 mm)；缺乏或仅有极少量 (容易计数) 的 TDT 阳性 T 淋巴细胞。次要标准：有或无完整包膜；粗的纤维分隔带；宽大的小叶；有被膜下囊；菊形团（图 17）、腺样结构（图 18）；血管外皮瘤样结构；血管周围间隙 (PVS) 较其他类型少见；无胸腺小体（Hassall 小体）；上皮细胞表达 CD20；不表达皮质特异性标志物（Beta5t、PRSS16 和 cathepsin V）。新分类首次提出细胞学诊断 A 型胸腺瘤的可行性，认为其敏感性和特异性都是可接受的，但应排除其它梭形细胞肿瘤，如类癌、低级别肉瘤等。 A 型胸腺瘤被认为起源于胸腺髓质上皮细胞。支持这种假设的证据包括他们的免疫组织化学均表达 CD20、细胞角蛋白、金属硫蛋白和 PE-35，以及均有极少数未成熟 T 细胞。CD20 为磷酸化蛋白质分子，作为 B 淋巴细胞表面膜蛋白，它仅在前 B 淋巴细胞、未成熟、成熟和激活的 B 淋巴细胞中表达，而在浆细胞、淋巴多能干细胞以及其他组织中缺乏，人体血清中亦无游离 CD20 的存在。 因此，在病理诊断中，CD20 是鉴别 B 淋巴细胞或 B 系淋巴瘤的重要标志物。1992 年 Chilosi 等首次发现胸腺上皮细胞表达 CD20，在正常胸腺和胸腺瘤中髓质区或髓质分化区淋巴细胞阳性，灶性分布，在 A 型和 AB 型胸腺瘤上皮细胞中高表达，部分淋巴细胞阳性表达，在 B 型胸腺瘤上皮细胞中多不表达。CD20 在化生性胸腺瘤上皮样区和梭形细胞区均阴性，有助于和 A 型胸腺瘤鉴别。 |
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