JTO：ITMIG关于胸腺瘤和胸腺癌的WHO病理学分类共识

2004 版的 WHO 分类将胸腺上皮肿瘤分为 A、AB、B1、B2 和 B3（及少量其他类型）型胸腺瘤和胸腺癌。由于一些胸腺瘤和胸腺癌在形态学上存在重叠，导致很多病例在分类上存在不足。

ITMIG 组织了 18 名病理学家对 72 例“混合性”胸腺瘤和胸腺癌标本进行了 HE 染色和免疫组化分析并达成共识。文章发表在 2014 年 5 月的 JTO 杂志上。

目前对胸腺瘤和胸腺癌应用最广泛的分类方法是 WHO 分类。WHO 根据基本形态分为 A、AB、B1、B2 和 B3（及少量其他类型）型胸腺瘤和胸腺癌。然而，WHO 分类缺乏明确的区分标准，造成不同医师和研究间结论的不一致。为了解决这个问题，ITMIG 于 2011 年三月纽约会议上一致通过应该坚持 WHO 分类，但应制定更精细的组织学标准来解决以下问题：

1、存在不同亚型之间特征的胸腺瘤（边缘病例）

2、存在异质性、高分裂活性和坏死的肿瘤

3、存在多种组织学形态的肿瘤

为了更精确的明确诊断标准，18 名病理医师，2 名外科医师和 1 名肿瘤医师共同评价了难于区分的胸腺上皮肿瘤（TET）标本。该研讨会由 ITMIG 组织并得到欧洲病理学会的支持。

全体与会者共同评价和讨论修订了 2004 版 WHO 胸腺肿瘤分类的描述。根据标准达成了两个更好的策略。首先，除了在诊断上兼容的表现，使用列出主要（不可或缺的）和次要（典型的）表现的表格以取代“描述风格”的 WHO 分类。其次，补充“图例库”来描述难于分类的“边缘”病例肿瘤。

总计纳入 72 例病例，由于时间有限最终对 58 例进行了详细的评价。除了 HE 染色，使用了以下免疫组化抗体：

1）“传统”抗体：AE1/3，CD5，CD117，TdT，desmin。

2）上皮细胞皮质抗体：Beta5t，prss16 和 cathepsin V。

3）胸腺上皮细胞髓质标志物：CD40，claudin 4 和 AIRE。

结果

1. 1、重复性
2.  

大约 85% 的病例的诊断和基于 HE 的诊断相一致。差异主要存在于 A 与 AB 型胸腺瘤（16% 不一致），B1 与 B2 型胸腺瘤（15% 不一致），和 B3 型胸腺瘤与胸腺癌（39% 不一致，但病例数较少）之间。免疫组化主要在 A 与 AB 型胸腺瘤的鉴别中提高了诊断率。

1. 2、A 与 AB 型胸腺瘤
2.  

1. （1）A 型胸腺瘤
2.  

表 1 中列出了一致同意的“典型 A 型胸腺瘤”的“主要 / 不可或缺的”标准和“次要 / 典型的”标准，以区分根据分裂活性和凝固坏死分类的“非典型 A 型胸腺瘤”。与 WHO 分类不同，缺乏网状蛋白纤维（或 IV 型胶原蛋白）并不能有效区分 A 型和 B3 型胸腺瘤。图 1 描述了常规 A 型胸腺瘤的形态学特征。

表 1. “常规”A 型胸腺瘤的主要和次要标准

图 1. 传统 WHO 分类下的 A 型胸腺瘤一般组织学形态。通常，一个肿瘤出现多种形态。纺锤细胞样（A），微囊样（B），重组样（C），血管外皮细胞样（D），腺样（E），黏液样（F），螺旋样（G）和滑膜肉瘤样（H）形态。

1. （2）非典型 A 型胸腺瘤的新概念
2.  

这个概念出现在纽约的多学科讨论中。尽管在 2004 版的 WHO 分类中 A 型胸腺瘤被定为“良性”，A 型胸腺瘤也会出现包括转移在内的进展分期。“非典型 A 型胸腺瘤”的一致标准为分裂活性增强（>4/10 个高倍视野）和“真实的”（凝固）肿瘤坏死（而非缺血或活检造成的坏死）（图 2）。

其他标准（如细胞增多、细胞核增大、核仁增大、Ki67 指数增高以及非典型区域的范围）难于量化或达成一致。尽管认定了“非典型”的存在，但由于缺乏可信赖的数据，目前未将 A 型胸腺瘤新分类为 A1、A2 和 A3 亚型（类似 B 系）。

图 2. 非典型 A 型胸腺瘤。A，A 型胸腺瘤肺转移（HE，x50）。B，纺锤细胞 A 型胸腺瘤伴粉刺型坏死（HE，x200）。C，上皮区域的分裂活动（HE，x400）。

1. （3）A 型与 AB 型胸腺瘤的比较
2.  

WHO 关于 AB 型胸腺瘤的粗略定义为“包含淋巴细胞贫乏的 A 型胸腺瘤组织和淋巴细胞富含的类 B 型胸腺瘤组织的胸腺上皮肿瘤…”，免疫组化显示 AB 型胸腺瘤的上皮细胞在混合型中同时表现出了皮质和髓质的标志物，而 A 型胸腺瘤缺乏皮质标志物。除了这个差异， A 型胸腺瘤不含或很少量的 TdT+ T 细胞（易于计数）（I 级）或在 10% 或更少的活检组织中存在中等量的 TdT+ T 细胞（如果需要可计数）（II 级）（图 3）。

图 3.A 型胸腺瘤和与 AB 型胸腺瘤的边界。A，几乎无淋巴细胞的 A 型胸腺瘤。A’，只有单一 TdT+ 未成熟 T 细胞的连续切片。B 和 C，低数量淋巴细胞（易于计数）的 A 型胸腺瘤。B’和 C’，TdT+ 未成熟 T 细胞的连续切片。D 和 D’，介于 A 和 AB 的胸腺瘤伴局部中度（如果需要可计数）数量 TdT+ T 细胞。根据定义，中度数量 TdT+ T 细胞含量 >10% 的胸腺瘤属于 AB 型胸腺瘤。E 和 E’，AB 型胸腺瘤伴大量未成熟 T 细胞（无法计数）。任何区域含有如此大量 TdT+ T 细胞的肿瘤都不可诊断为 A 型胸腺瘤。（A-E，HE，x200；A’-E’, 连续切片，TdT 表达，免疫过氧化物，x200）。

在任意 10% 范围的存在中等量的 TdT+ T 细胞或任意范围的大量（不可计数）TdT+ T 细胞（基于 TdT+ T 细胞数的 3 级）的标本倾向于诊断为 AB 型胸腺瘤（表 2）。

表 2. A 型与 AB 型胸腺瘤之间的主要和次要组织学特征

1. （4）A 型与纺锤细胞 B3 型胸腺瘤的比较
2.  

明显的或大量的血管周围空隙（PVSs）强烈支持诊断为 B3 型胸腺瘤，而单一核、大量毛细血管、花瓣构形、囊性空隙以及 CD20 的表达倾向于诊断为 A 型胸腺瘤。然而，因为在两者中均存在非典型核，鉴别非典型 A 型胸腺瘤和纺锤细胞 B3 型胸腺瘤更加困难，需要进一步的免疫组化研究。

1. （5）AB 型胸腺瘤与小结节胸腺瘤的比较
2.  

A 型和 AB 型胸腺瘤经常出现含有淋巴基质的少量小结节胸腺瘤（MNT）。需要在上皮细胞背景下确认未成熟 TdT+ T 细胞和游离淋巴基质上皮细胞的缺失来区分 AB 型胸腺瘤和 MNT（图 4）。

图 4. 小结节胸腺瘤（MNT）。A，MNT 伴中央淋巴细胞富含区及周边淋巴细胞缺失上皮细胞。B，通过 AE1/3 免疫染色得到的淋巴细胞富含区中上皮细胞缺失。C，MNT 的上皮缺失区域中淋巴细胞的 TdT 表达（MNT 中 TdT+ 细胞比例变化巨大，本例中表达极高）；在 AB 型胸腺瘤中，TdT+ T 细胞经常与 cytokeratin+ 上皮细胞混合（A，HE；B 和 C，免疫过氧化物，x100）。

1. 3、B 型胸腺瘤
2.  

考虑到 1）B1 型胸腺瘤独特的“胸腺样”结构；2）B3 型胸腺瘤的特异组织学性状；和 3）B2 较 B1 型胸腺瘤更强的侵袭行为，会议一致认为应保留 B 型胸腺瘤的 B1、B2 和 B3 亚分型。然而，典型的 B 型胸腺瘤代表了 B1 到 B3 的统一特征：他们之间的边界导致了检测医师重复性较差。

（1）区分 B1 与 B2 型胸腺瘤

B1 型胸腺瘤为富含淋巴细胞、缺失上皮细胞的肿瘤，在低倍镜或高倍镜下均与正常胸腺及其相似。B1 型胸腺瘤的“sine qua non 特征”突出表现为“髓质岛”（图 5），其包含存在或不存在 Hssall’s 小体的上皮细胞、大量成熟的 TdT- T 细胞和分散的 CD20+ 成熟 B 细胞。

图 5. B1 型胸腺瘤。A，器官样结构伴髓质岛（MI，无 Hassall’s 小体）和皮质区域的大量深染。B，皮质区域几乎不存在未成熟 T 细胞的 TdT 表达。C， AE1/3 表达显示皮质和髓质区域上皮细胞的疏松网状结构；相反，血管周围区域明显上皮缺失（Fig.8）。D，p63 染色细胞核显示同样区域内肿瘤胸腺上皮细胞数量少（A，HE；B-D，免疫过氧化物，x100；连续切片）。

Desmin+ 肌细胞和 AIRE+ 髓质上皮细胞偶尔存在。髓质岛也可出现在 B2 型胸腺瘤（图 6）。

图 6. B1 和 B2 型胸腺瘤中的可见特征 Hassall’s 小体。A，淋巴细胞富集 B1 型胸腺瘤中的 Hassall’s 小体，几乎不见上皮细胞。B，上皮细胞富集 B2 型胸腺瘤中的 Hassall’s 小体，伴易于辨识的肿瘤上皮细胞（HE，x200）。

PVS 和大量的 TdT+ T 细胞可出现在 B1 和 B2 型胸腺瘤，但 PVS 在 B1 型胸腺瘤中较少见。因此，B2 型胸腺瘤的鉴别特征包括：（1）低倍镜下与正常胸腺相比经常出现上皮细胞数量增多；（2）上皮细胞簇（定义为至少三个连接的上皮细胞）。上皮细胞的细胞核大小并不能作为鉴别特征。免疫组化中，keratin+ 上皮细胞网在 B1 型胸腺瘤与正常胸腺相似，而在 B2 型胸腺瘤中更密集（图 7）。

图 7. 上皮细胞网的密度和 PVS 轮廓有助于区分 B1，B2 和 B3 型胸腺瘤。A，B1 型胸腺瘤中上皮细胞网疏松，PVS 不明显。B，B2 型胸腺瘤中上皮细胞网密度明显降低，PVS 显著。C，B3 型胸腺瘤中更密集的上皮细胞染色（AE1/3, 免疫过氧化物，x200）。

表 3. B1 型与 B2 型胸腺瘤鉴别诊断主要和次要组织学特征

（2）区分 B1 与 AB 型胸腺瘤

类似 B1 型胸腺瘤，AB 型胸腺瘤常为淋巴细胞富集并可见髓质岛。然而，Hassall’s 小体几乎消失，而其在 B1 型胸腺瘤中出现率约为 50%。AB 型胸腺瘤的淋巴细胞富集区域的上皮细胞可有纺锤或椭圆形特征。AB 型胸腺瘤的淋巴细胞富集区域罕见的与 B1 型胸腺瘤类似。

（3）区分 B2 与 B3 型胸腺瘤

由于 T 细胞在 B2 与 B3 型胸腺瘤间的显著差异，B2 和 B3 型胸腺瘤 HE 染色分别出现“蓝色”和“紫色”，这被称为“经验法则”。然而，根据这种分类描述确实存在边缘病例。在该例的区分中之前描述的标准诸如 PVS 和细胞核大小均不够有效（图 8）。

图 8. B2 和 B3 型胸腺瘤的鉴别。A，B2 型胸腺瘤：由于大量的淋巴细胞，肿瘤 HE 染色为典型的蓝色。B 和 C，B3 型胸腺瘤：由于缺乏淋巴细胞（可变）及大量的轻度嗜酸或透明上皮细胞，肿瘤染为粉色（HE，x200）。

1. 4、区分胸腺瘤与胸腺癌
2. 
   

   表 4. 胸腺癌诊断的组织学特征

   
3.  
4. 然而，在一小部分病例中，鉴别 B3 型胸腺瘤和胸腺鳞状细胞癌是困难的。B3 型胸腺瘤通常表现为小叶生长、显著的 PVS、轻 / 中度异型核、细胞间桥缺失、存在 TdT+ 未成熟 T 细胞和瘤性上皮细胞缺乏 CD5、CD117、GLUT1 和 MUC1 的表达。然而，仍有以下含混的情况需要澄清。
5.  
6. （1）含有表达 CD5、CD117、GLUT1 或 MUC1 上皮细胞的典型 B3 型胸腺瘤
7.  
8. 基于“常规组织学”的重要性，尽管存在 CD5、CD117、GLUT1 或 MUC1 表达，这样的典型 B3 胸腺瘤不应将诊断改为胸腺癌。
9.  

（2）缺失 TdT+ T 细胞的典型 B3 型胸腺瘤

2004 版 WHO 分类中，传统上的 B3 型胸腺瘤可出现局部 TdT+ T 细胞缺失。因此，缺乏 TdT+ T 细胞但表现出其他典型 B3 型胸腺瘤特征以及 CD5/CD117 阴性的病例应诊断为 B3 型胸腺瘤。

（3）表达 CD5 和 / 或 CD117 及 TdT+ T 细胞缺失的“B3 型胸腺瘤样肿瘤”

这里评价了两例之前未描述的肿瘤。它们未表现出异型性，也没有细胞间桥，患者也未出现重症肌无力。在这两例缺乏 TSCC 特征及 B3 型胸腺瘤典型特征的病例中，这些肿瘤暂时被称为“B3/TSCC 边缘 TET”（图 9）。

图 9.B3 型胸腺瘤与胸腺鳞状细胞癌的鉴别。A，HE 染色见血管周围空隙及少量异质性示 B3 胸腺瘤样组织，但无淋巴细胞。B 和 C，肿瘤上皮细胞 CD5（B）表达，但无 CD117、嗜铬粒蛋白、CD56 表达（C）。D，TdT+ T 细胞缺失（A，HE，x100；B-D，免疫过氧化物，x100）。

如果相似的病例可以表现出类似的非典型性，诊断为“器官特征的 TSCC”更为合适（图 10）。

图 10. 胸腺鳞状细胞癌伴器官样特征。A 和 B，肿瘤伴 B3 型胸腺瘤样结构，包括血管周围空隙，但缺乏淋巴细胞，细胞核异质性较图 9 更甚。C 和 D，CD5 中度表达，CD117 局部强烈表达（A 和 B，HE；C 和 D，免疫过氧化物，x100）。

（4）“退行性胸腺瘤”与胸腺癌的边缘

极少的 B2 和 B3 型胸腺瘤会出现退行性变。其通常为局部现象，肿瘤会持续出现“器官样”特征，如 TdT+ T 细胞、PVS、小叶式生长以及 CD5/CD117 表达缺失。根据 WHO 分类应命名为“退行性 B2（或 B3 或其他）型胸腺瘤”。其临床意义目前尚不清楚。

（5）非典型 A 型胸腺瘤与（纺锤细胞）胸腺癌的边缘

至于这个边界，分析 TdT 并无帮助，因为 TdT+ 胸腺细胞的缺失并不能排除诊断非典型 A 型胸腺瘤。上皮表达 CD20 是 A 型胸腺瘤的潜在标志物，但这偶尔会出现在非典型 A 型胸腺瘤中。CD5、CD117、GLUT1 和 MUC1 在鉴别中的作用仍未明确。然而，与 B3 型胸腺瘤类似，形态学上典型的 A 型胸腺瘤不应仅基于 CD117 和 CD5 的表达就被重新分类为胸腺癌。目前需要研究其相关的新的“亚型特异性”标志物来解决这个问题。

（6）“混合性 TET”——废止项目和新的报道规则

考虑到包含 B1，B2 和 B3 成分的组织异质性的胸腺瘤非常常见，会议一致同意应废止“混合性胸腺瘤”（通过 HE 染色或免疫组化确定的异质性）。转而这种肿瘤的诊断应遵循类似 Gleason 评分的方式，列出所有亚型的主要成分；大于 10% 的次要成分应予以记录。特殊地，AB 型胸腺瘤是独特的类型，10% 的标准不适用。基于科学和统计学目的，0-10% 的组分可以忽略，根据主要成分来计数各种“纯”胸腺瘤亚型。

相反，含有无论大小 / 百分比的胸腺癌成分的异质性肿瘤都应诊断为胸腺癌（具体说明百分比和组织学类型），然后列出附属的胸腺瘤成分。

会议所提出的新的分类标准和报道方法有助于更精细的区分各种胸腺瘤及胸腺癌的亚型，为医师提供更多的鉴别依据，帮助医师做出更有效的鉴别诊断。