在NSCLC脑转移患者中贝伐珠单抗的应用与安全性

作者：中国医学科学院肿瘤医院  段建春  王洁

肺癌是脑转移最常见的原因，约占脑转移瘤的30%~60%。在初治的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中约10%伴有脑转移，而随着诊治水平的提高和患者生存期的延长，在治疗过程中约40%~55%的患者会出现脑转移。既往资料显示，脑转移患者普遍预后较差，中位生存期为3~6个月。多种新型治疗手段的出现，包括立体定向放疗、新的靶向药物等，可明显改善该类患者的预后。

伴无症状脑转移的NSCLC治疗——锦上添花

在晚期NSCLC中，贝伐珠单抗联合一线含铂双药化疗的多项临床研究（ECOG4599、AVAIL、SAIL、BEYOND等）均证实，贝伐珠单抗一线联合化疗可显著改善客观有效率（ORR）和无进展生存（PFS），患者中位总生存（OS）期超过1年。然而，鉴于安全性考虑，多数临床研究均将合并脑转移患者排除，故贝伐珠单抗能否为伴脑转移的NSCLC带来临床获益尚无定论。

2009年，PASSPORT研究证实了贝伐珠单抗在脑转移灶经过治疗（放疗或手术）的NSCLC应用的安全性。该研究共入组115例东部肿瘤协作组（ECOG）评分0~1分、伴脑转移初治或二线治疗的非鳞型NSCLC，由研究者决定一线/二线治疗方案（化疗或厄洛替尼），同时联合贝伐珠单抗15 mg/kg、d1、每3周（q3w）重复直至疾病进展。其中，80%患者入组前接受全脑放疗，78.3%的患者合并多发脑转移。结果显示，76例患者接受一线治疗，39例接受二线治疗，中位OS期为6.3个月，平均使用贝伐珠单抗5个周期，未发现≥2级脑出血发生，2例患者因严重肺出血死亡。26例（24.5%）因不良反应、37例（34.9%）因疾病进展中止治疗。该研究表明，在化疗或厄洛替尼治疗的基础上联合贝伐珠单抗用于经治NSCLC脑转移患者安全性好，脑出血发生率低。

真实世界中的情况又如何呢？来自美国和欧洲数据库的回顾性分析均显示，伴脑转移的NSCLC患者出现有症状的颅内出血发生率在应用与未应用贝伐珠单抗治疗组相当，均低于5%，故2009年3月25日欧盟取消脑转移作为贝伐珠单抗治疗的禁忌证，美国食品与药物管理局（FDA）也将此禁忌证从药品说明书中撤消。2011年中国版NSCLC临床实践指南亦提示贝伐珠单抗可用于中枢神经系统（CNS）转移灶已经治疗的患者。

贝斯（Besse）等发表了一项贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状脑转移的非鳞型NSCLC的前瞻性Ⅱ期研究（BRAIN study）。该研究纳入伴有无症状脑转移的Ⅳ期非鳞型NSCLC、ECOG评分0~1分、无咯血史、未经抗凝治疗、病理中无鳞癌成分混杂的患者。其中67例为一线接受贝伐珠单抗联合紫杉醇卡铂方案化疗（B＋CP：贝伐珠单抗15 mg/kg、q3w；紫杉醇200 mg/m2、q3w，卡铂AUC＝6、q3w；最多不超过6周期），24例为二线接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗（B＋E：贝伐珠单抗15 mg/kg、q3w；厄洛替尼 150 mg/d）。主要研究终点为6个月时PFS，次要终点为ORR、OS和安全性。结果显示，一线B＋CP组和二线B＋E组6个月时PFS率分别为56.5%和58.0%，中位PFS期分别为6.7个月和6.3个月；中位OS期分别为16.0个月和12.0个月；总ORR分别为62.7%和12.5%，颅内脑转移灶ORR分别为61.2%和20.8%，颅外病灶ORR分别为64.2%和12.5%。从安全性角度看，≥3级的不良事件发生率低，人们所关注的颅内出血发生率在B＋CP组为1.5%，B＋E组为0。上述结果进一步表明，贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞型NSCLC患者疗效良好，安全性可接受。遗憾地是，受当时研究入组条件所限，二线B＋E组并未根据表皮生长因子受体（EGFR）突变状况筛选适合EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，这可能会降低二线B＋E组的疗效。无论如何，该前瞻性研究显示，贝伐珠单抗可能透过血脑屏障，是伴无症状脑转移晚期非鳞型NSCLC患者的一种新选择。对此，需要Ⅲ期多中心临床研究证实。

伴脑水肿或放射性脑坏死的NSCLC治疗——不可或缺

脑水肿是指脑细胞间隙和血管周围间隙液体增多，病因有颅脑损伤、颅内占位性病变、颅内病变、脑血管病变和脑代谢性障碍、放射性脑损害等。发病机制尚未完全清楚，可能的机制包括：①血脑屏障机能障碍——血脑屏障与脑水肿的关系最大；②脑微循环障碍；③脑细胞代谢障碍；④氧自由基损伤；⑤神经细胞钙超载；⑥颅内静脉压升高及其他；⑦体内外研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）是颅内病灶瘤周水肿的始动因子。

已有多组个案报告和小规模Ⅱ期研究证实，贝伐珠单抗可改善瘤周水肿，减小放射外科治疗后脑坏死灶面积。哈塔（Akito Hata）曾报道一例59岁左肺上叶多形细胞癌合并脑转移患者，接受全脑放疗后，瘤周出现明显水肿，伴血压升高等症状。接受贝伐珠单抗（15 mg/kg、d1）联合紫杉醇（70 mg/m2，d1、8、15，q3w）治疗2周期后，患者肺部病灶及脑转移灶好转，症状明显改善（图）。

图  A. 肺部病灶，全脑放疗后、化疗前（A1），贝伐珠单抗＋紫杉醇化疗2周期后（A2）；B. 脑转移灶，全脑放疗后、化疗前（B1），贝伐珠单抗＋紫杉醇化疗2周期后（B2）[来源：Akito Hata, et al. Intern Med 2014, 53:1813-1818.]