【专家笔谈】孤独症儿童饮食行为异常：肠道菌群失调及其代谢改变

【专家笔谈】孤独症儿童饮食行 来自NutriciaELN 00:00 10:58

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静进

中山大学公共卫生学院妇幼卫生系

孤独症谱系障碍 (autism spectrum disorder，ASD) 是一组以不同程度社交 (沟通) 障碍、狭隘兴趣及重复刻板行为为核心症状的神经发育障碍性疾病^[1]。近年来，各国报道ASD发病率上升明显，美国疾病控制与预防中心 (Centers for Disease Control and Prevention，CDC) 2018年的最新数据显示，ASD患病率已高达1 / 59，甚至更高^[2]。ASD儿童除标准中描述的几个核心症状外，还在其成长各阶段容易出现各种不良饮食行为问题，并由此引发许多继发行为问题和父母的养育困扰。ASD饮食行为问题的原因十分复杂且表现形式各异，也是目前矫治干预的“靶行为”之一。由于自身饮食问题会加重病情及相关症状，并且会对康复治疗带来负面影响。当前研究从其行为表征、肠道功能及肠道菌群等方面探查到一些生物学机制及可能的因果关系，但在解释上仍存在颇多争议。

一、ASD儿童饮食行为异常

ASD的确切病因至今不甚清楚，不同表型和发病程度很可能存在不同的起因和不同的问题，某些未知的社会和环境因素对发病可能起着某种“诱畸”作用，甚至有研究认为食品种类和一些营养素可能与ASD的发病存在关联^[3]。临床研究也发现，许多ASD儿童表现出多种饮食行为异常，如消化不良、肠胃疼痛、极端偏食、拒绝食物或贪食^[4]。这些特征在其发育早期显现出来，不仅影响患儿的营养状况及体格发育，也使父母陷入养育焦虑和束手无策的境地，有的干脆姑息和放任其饮食偏好。ASD的偏食原因可能与其嗅觉和味觉异常 (迟滞或异常敏感) 有关，也可能是重复刻板行为的泛化表现，亦不排除胃肠功能失调导致的儿童饮食异常。姑息放任或喂食不当往往导致ASD的不良饮食行为变得相当顽固，且有加重病情和临床症状的倾向。大量研究显示，ASD儿童胃肠道症状频率显著高于对照组，与同组没有胃肠道症状的儿童相比，那些经常腹痛、腹胀、腹泻、粪便评分较差的ASD儿童的社交退缩、刻板、多动及烦躁不安程度更严重，且胃肠症状与疾病严重程度成正比^[5-6]。这些症状的发生可能是肠道微生物菌群功能差异所致，如肠道菌群产生的代谢物影响神经信号的传递，导致胃肠道症状的发生^[7-8]。

在行为表现上，ASD儿童对食物具有明显而强烈的偏食性，他们对某些食物种类、性状、质地异常执着地偏好，而对另一些食物则极度抗拒，如他们大多偏爱米饭、面食、奶类、冷饮、膨化食品等，但不喜欢肉类、水产、蔬菜、水果等。有些ASD儿童只吃素不吃荤，有的只吃面条拒吃其他食物，有的只吃深颜色蔬菜，有的每天只吃1种蔬菜。ASD儿童接受谷类食物中的2 / 3，对其他食物只接受1 / 2，并且他们对食物的摆放、器皿及温度等也格外关注^[9]。ASD儿童对食物具有高度选择性是他们对食物在新环境、新事物及新形式上的抗拒，这与他们的刻板与抗拒改变的行为特质同出一辙，是刻板行为的体现^[4]。许多ASD儿童的母亲描述患儿自幼吸吮母乳无力、拒奶、喂食困难、寻觅食物缺乏主动、吃饭速度过慢以及较少吃水果、甜食和碳酸饮料等。近年来，越来越多的证据也发现ASD患者普遍伴随胃肠疾病，如肠道淋巴结肿大、肠黏膜异常、反流性食管炎、慢性胃炎、慢性十二指肠炎及分解糖类不足等，患病率为9% ～ 90%^[10]，且这些症状会加重社会退缩、刻板、易怒和多动等行为问题^[11-12]。这些合并问题可能与这类儿童肠道菌群失调、食物过敏以及肠道消化酶水平低下有关^{[8, 11]}。

二、ASD与肠道菌群失调

随着所谓“脑肠轴”研究趋热，肠道微生物菌群与ASD之间是否存在关联的问题受到研究者的关注与青睐。动物实验发现，无菌小鼠特别是雄性小鼠的社会动机、社会新奇偏好减弱，与其他小鼠的社会互动减少，在社交活动中重复自我打扮行为增多^[13]；而将正常小鼠肠道菌群 (如罗伊氏乳杆菌) 移植至菌群失调的小鼠，可显著改善小鼠社交行为损伤^[14]。人群研究也发现，ASD患儿及其兄弟姐妹拟杆菌门与厚壁菌门的比例均显著降低，ASD患儿的乳酸菌群和脱硫弧菌含量增加，且其重复刻板行为的严重程度与脱硫弧菌含量成正相关^[15]。

我们前期的研究证实，ASD儿童肠道菌群与正常儿童存在显著差异，与对照组相比，ASD儿童肠道拟杆菌 / 厚壁菌的比率降低，酸乳杆菌科 (Acidaminococcaceae)、腔隙杆菌(Lachnoclostridium)、Tyzzerella 4、Flavonifractor和毛螺菌科 (Lachnospiraceae) 的丰度显著减少，而梭菌 (Clostridium clostridioforme) 丰度显著增加^[16]。

上述结果提示，ASD儿童肠道存在微生态失调，且检出的细菌极有可能是疾病发生和发展的潜在生物标志物，是联系微生物-肠-脑轴的重要纽带^[17]。

肠道菌群的主要功能之一就是促进宿主代谢，许多代谢产物如短链脂肪酸 (short-chain fatty acid，SCFA)、酚类化合物和游离氨基酸等在微生物-肠-脑轴中具有重要作用^[17]。SCFA包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸等，这些都是肠道菌群降解宿主不能消化的糖类物质的代谢产物。ASD患儿粪便中的SCFA包括乙酸、丙酸、丁酸等，其含量均显著高于正常发育儿童^[18]；而使用益生菌治疗ASD儿童可降低其粪便中SCFA特别是乙酸、丙酸和丁酸的含量^[19]。SCFA含量的变化可能影响脂质代谢、氧化应激、神经递质和细胞因子的合成和释放等，而这些都被认为与ASD的发生和发展密切相关^[20-21]。肠道微生物水解蛋白质和肽类产生的游离氨基酸也被认为与ASD有关。De Angelis等^[22]发现，ASD儿童粪便中总游离氨基酸及丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和赖氨酸水平均高于健康儿童。

三、ASD饮食干预

迄今为止，饮食疗法在治疗ASD的实践中一直存在争议。限制性饮食疗法 (如无麸质 / 无酪蛋白饮食、生酮饮食等) 在限制食物摄入多样性的同时，也限制了肠道微生物的多样性^[23]。对无酪蛋白和无谷蛋白饮食作用的评估研究也显示，入组ASD儿童的注意功能、睡眠、行为特征及排便行为没有任何改变^[24]。有研究发现，服用含有Omega-3主要成分二十二碳六烯酸 (docosahexaenoic acid，DHA)和二十碳五烯酸 (eicosapentaenoic acid，EPA) 的鱼油后，ASD儿童的临床症状得到明显改善^[25]。然而，新近研究认为，Omega-3虽然可以改善ASD的一些症状，但对此尚不能得出明确的结论^[26]。近年来随着微生态学的发展，发现益生菌能够通过产生黏蛋白加强肠道屏障、平衡肠道菌群、产生消化酶并调节免疫反应^[27]。West等^[28]对伴有胃肠道不适的ASD患儿使用益生菌Delpro®干预21天，结果显示除胃肠道症状改善外，ASD儿童的孤独症治疗评估量表(Autism Treatment Evaluation Checklist，ATEC) 所有方面 (言语 / 语言 / 交流、社交能力、感觉 / 认知意识、健康 / 身体 / 行为) 均有改善。因此，相较于限制性饮食，益生菌疗法有望增加肠道菌群多样性，可能是一种更好的替代疗法。

四、小结

综上所述，从饮食和营养学角度而言，目前还没有确切的证据说明ASD的发病或核心症状与哪些具体营养素有关。导致上述问题的部分原因可能是ASD行为特征所致的结果，亦不排除其他生物学因素。肠道菌群究竟是否影响儿童ASD的发生和发展的结论尚不肯定，因肠道菌群分布易受环境、膳食以及宿主遗传背景等因素的影响，且饮食疗法也并不是治疗ASD的灵丹妙药。显然，对于这方面，还需通过进一步研究和大数据分析予以证明。结合我们前期的研究，推测肠道菌群及其代谢产物SCFA可能与ASD的发生和发展存在关联。对肠道菌群的深入了解可能会为ASD的诊疗康复开辟新的途径。有关这方面的数据及论文将陆续发表。

参考文献

1.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[G]. 5th edition (DSM-5) ed. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, 2013.

2. Baio J, Wiggins L, Christensen DL, et al. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2014[J]. MMWR Surveill Summ, 2018, 67(6):1-23.

3.静进, 刘步云. 孤独症儿童饮食行为与营养问题[J]. 中国实用儿科杂志, 2011(3):171-173.

4.Bandini LG, Curtin C, Phillips S, et al. Changes in food selectivity in children with autism spectrum disorder[J]. J Autism Dev Disord, 2017, 47(2):439-446.

5.Mcelhanon BO, Mccracken C, Karpen S, et al. Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: a meta-analysis[J]. Pediatrics, 2014, 133(5):872-883.

6.Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, et al. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism--comparisons to typical children and correlation with autism severity[J]. BMC Gastroenterol, 2011, 11:22.

7.Hsiao EY, Mcbride SW, Hsien S, et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders[J]. Cell, 2013, 155(7):1451-1463.

8.Lynch SV, Pedersen O. The human intestinal microbiome in health and disease[J]. N Engl J Med, 2016, 375(24):2369-2379.

9.静进. 孤独症谱系障碍儿童饮食行为特点及与营养关联问题[J]. 教育生物学杂志, 2017(2):63-66.

10.Buie T, Campbell DB, Fuchs GR, et al. Evaluation, diagnosis, and treatment of gastrointestinal disorders in individuals with ASDs: a consensus report[J]. Pediatrics, 2010, 125 Suppl 1:S1-S18.

11.Vuong HE, Hsiao EY. Emerging roles for the gut microbiome in autism spectrum disorder[J]. Biol Psychiatry, 2017, 81(5):411-423.

12.Fulceri F, Morelli M, Santocchi E, et al. Gastrointestinal symptoms and behavioral problems in preschoolers with autism spectrum disorder[J]. 2016, 48(3):248-254.

13.Desbonnet L, Clarke G, Shanahan F, et al. Microbiota is essential for social development in the mouse[J]. Mol Psychiatry, 2014, 19(2):146-148.

14.Buffington SA, Di Prisco GV, Auchtung TA, et al. Microbial reconstitution reverses maternal diet-induced social and synaptic deficits in offspring[J]. Cell, 2016, 165(7):1762-1775.

15.Tomova A, Husarova V, Lakatosova S, et al. Gastrointestinal microbiota in children with autism in Slovakia[J]. Physiol Behav, 2015, 138:179-187.

16.Ma B, Liang J, Dai M, et al. Altered Gut Microbiota in Chinese children with autism spectrum disorders[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2019, 9:40.

17.Li Q, Han Y, Dy A, et al. The gut microbiota and autism spectrum disorders[J]. Front Cell Neurosci, 2017, 11:120.

18.Wang L, Christophersen CT, Sorich MJ, et al. Elevated fecal short chain fatty acid and ammonia concentrations in children with autism spectrum disorder[J]. Dig Dis Sci, 2012, 57(8):2096-2102.

19.Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, et al. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism--comparisons to typical children and correlation with autism severity[J]. BMC Gastroenterol, 2011, 11:22.

20.Wang L, Conlon MA, Christophersen CT, et al. Gastrointestinal microbiota and metabolite biomarkers in children with autism spectrum disorders[J]. Biomark Med,2014,8(3):331-344.

21.Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, et al. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites[J]. Cell, 2016, 165(6):1332-1345.

22.De Angelis M, Francavilla R, Piccolo M, et al. Autism spectrum disorders and intestinal microbiota[J]. Gut Microbes, 2015, 6(3):207-213.

23.Fattorusso A, Di Genova L, Dell’Isola GB, et al. Autism spectrum disorders and the gut microbiota[J]. Nutrients, 2019, 11(3). pii: E521.

24.Millward C, Ferriter M, Calver S, et al. Gluten- and casein-free diets for autistic spectrum disorder[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2004(2):D3498.

25.Keim SA, Gracious B, Boone KM, et al. Omega-3 and omega-6 fatty acid supplementation may reduce autism symptoms based on parent report in preterm toddlers[J]. J Nutr, 2018, 148(2):227-235.

26.Siddiqi S, Urooj A, D'Souza MJ. Dietary patterns and anthropometric measures of indian children with autism spectrum disorder[J]. J Autism Dev Disord, 2018, 49(4):1586-1598.

27.Yang Y, Tian J, Yang B. Targeting gut microbiome: A novel and potential therapy for autism[J]. Life Sci, 2018, 194:111-119.

28.West R, Roberts E, Sichel L, et al. Improvements in gastrointestinal symptoms among children with autism spectrum disorder receiving the Delpro® probiotic and immunomodulator formulation[J]. J Prob Health, 2013, 1:102.

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