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非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的基因突变，毋庸置疑是EGFR基因，其中大多数突变是19外显子非移码缺失突变和21外显子的L858R点突变，这两类突变的患者，靶向治疗已成为大家的共识。 然而，EGFR基因突变并非只有上述两种，排在EGFR突变第三位的20外显子插入突变对传统的靶向药物不敏感，这部分患者如何用药成为医生和患者关注的重点和难点。经过多年的努力，目前有几款在研的靶向药物显示出对EGFR 20外显子插入突变的敏感性， ASCO 2019年会公布了它们的最新数据，下面让小编带您看一下。 EGFR20外显子插入突变简介 EGFR基因是由28个外显子组成，其中多数突变发生于18-21外显子，EGFR20外显子插入突变占所有突变的12%，占所有NSCLC突变的1.8%，是EGFR突变的第三大类型，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群，与经典EGFR突变的临床及病理特征相同。 值得注意的是，EGFR20外显子插入突变并非是一种突变类型，而是一组突变，目前已发现120种以上的EGFR20外显子插入突变，最常见突变是Asp770_Asn771ins，其次为Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770，它们具有相似的插入序列。  图 EGFR基因20外显子插入突变的结构与位置分布 EGFR20外显子插入突变由于其独特的蛋白变异结构，通常对第一、二代EGFR靶向药物没有治疗应答。不过有一个例外——20前段插入对靶向药敏感（点位为E762-Y764），因此如果患者检测报告中看到E762-Y764突变，可以选择从一代靶向药开始治疗。 除了E762-Y764突变，其他EGFR 20外显子插入突变应该如何治疗，下面让我们看看TAK-788的最新数据。 客观缓解率43%，TAK-788对EGFR20插入突变安全有效 TAK-788是一种新型EGFR/HER2口服靶向药，用于治疗EGFR / HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC），包括NSCLC EGFR20外显子插入突变的患者，相比于阿法替尼、奥希替尼、波齐替尼（Pozitinib）这些药物，TAK-788开展研究时间不算长，但是显现出了更强的选择性和效果。 此次研究包含了I期TAK-788剂量爬坡试验和II期扩展试验，I期试验中研究者设计了6个队列，确定最大耐受剂量为160mg（qd，即一天一次），并将该剂量作为II期研究推荐剂量。 截止2019年3月1日，共计137名患者接受了接受了TAK-788的不同剂量治疗，其中72名患者接受160mg qd的治疗，既往治疗过的患者有28例。 这28例患者的中位平均年龄为62岁（从28岁-84岁），其中女性21名（75%），白种人20名（71%），腺癌患者为27名（96%），11名（39%）患者有吸烟史， ECOG PS评分均为0-1分，28例患者均经过≥1线方案治疗的患者，其中接受过EGFR/HER2 TKI药物治疗的5名（18%），接受过免疫治疗的17名（61%），12名（43%）患者有脑转移现象。 结果令人十分振奋，数据显示：TAK-788针对EGFR20插入突变患者客观缓解率（ORR）达到43%，所有患者疾病控制率达到86%。基线时就有脑转移患者ORR为25%，疾病控制率为67%，而无脑转移患者ORR为56%，疾病控制率达到了100%。   而在安全性方面，TAK-788大多数治疗相关不良反应为1-2级且可逆，与其他EGFR TKI的类似。 TAK-788与poziotinib的比较 提到EGFR 20外显子插入突变，不得不提波齐替尼（poziotinib），在2018年WCLC上， poziotinib针对EGFR 20外显子插入突变的数据也引起了轰动，其II期开放性试验EGFR 20外显子插入突变患者的ORR达到55%，效果十分不错，但三级及以上的治疗相关不良事件发生占56%，在此方面表现略逊于TAK-788。 近期公布的研究数据，对于EGFR20插入突变的患者而言，无疑带来了新的希望，目前针对EGFR20插入突变的多项研究正在进行中，癌度也将持续关注后续进展，期待这两款新药为EGFR 20突变的NSCLC患者带来更有希望的明天。 |
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