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伴随诊断（Companion Diagnostics，CDx）是一种体外诊断技术，能确定哪些患者最有可能受益于特定的治疗产品；确定哪些患者可能因治疗而发生严重的副作用；监控治疗反应，以便调整治疗，使安全性和有效性得以改善。生物标志物能预测患者是否能从药物获益，例如，EGFR突变的患者能从EGFR-TKI药物中获益，无EGFR突变的患者则不能获益，这就是预测生物标志物。伴随诊断的用途就是检测这些生物标志物，通过比较生物标志物阳性和阴性群体患者的药物效果来支持生物标志物与药效预测的最大相关性。
导读： 本文主要核心内容： 1. 作为精准医学入口，肿瘤伴随诊断价值明确 2. 肿瘤伴随诊断产品多样，日渐丰富 3. 从需求出发，新老技术长期共存，NGS兼具潜力与局限 4. 肿瘤伴随诊断行业增速可观，未来结构渐变 5. 竞争格局：传统赛道一大多小，新兴赛道竞争激烈 6. 肿瘤伴随诊断行业未来趋势 壹 作为精准医学入口，肿瘤伴随诊断价值明确 众所周知肿瘤的发生源于一系列基因变化的积累，进而导致信号通路、细胞分裂周期出现错误，过程中涉及多个关键细胞因子和受体蛋白质，这些细胞因子和受体蛋白质既是导致肿瘤发生和进展的关键要素，也是治疗肿瘤的可能靶点，而免疫逃逸助长了肿瘤的发展，但是患者个体的基因异变存在特异性，并可能随病程进展而改变，呈现出不稳定性。 图：中国肺癌患者突变图谱 来源：science 因此临床需要在诊疗全程就患者个体情况与可选药物/疗法匹配度进行诊断，也就是伴随诊断（companion diagnostic，CD），通过检测人体内的特定蛋白或变异基因，提供患者针对某种药物/疗法的反应信息，从而协助临床确定最佳的用药和治疗方式，还能够提示治疗的脱靶效应，预测与药物相关的毒副作用，实现精准治疗，目前伴随诊断应用最广泛领域为肿瘤。 伴随诊断能够显著提升靶向药的客观应答率，Jorgensen &Hersom2016年数据显示过去15年内批准的靶向药物中，有伴随诊断的药物客观应答率“ORR”为41%-80%，而无伴随诊断药物客观应答率为7%-45%，同时对于诊疗过程的所有参与方如患者、药企、医院等都有重要价值。 贰 作为肿瘤伴随诊断产品多样，日渐丰富 最早的伴随诊断起始于1998年FDA批准的赫赛汀和相应的Her2检测开始，赫赛汀（Herceptin）是一种靶向HER-2的人源化单克隆抗体，它在约20%浸润性乳癌中HER-2扩增，而同时上市的伴随诊断试剂能够帮助医生鉴别出这20%的患者人群并定向用赫赛汀做治疗。 美国现状： 美国是伴随诊断技术与产品发展最领先的国家，占据全球 30%以上的伴随诊断市场，截止2019年3月，FDA已批准了 36个 伴随诊断产品，其中肿瘤或肿瘤相关伴随诊断产品多达34个，排名前三的肿瘤为乳腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。 技术上包括IHC、PCR、FISH、NGS 等等，FDA从2016年开始审批NGS产品，截至目前为止已经审批通过了5个NGS伴随诊断试剂盒上市，从产品可以看到靶点和生物标志物在不断丰富和完善，不过ThermoFisher的产品没有覆盖到ALK融合基因检测有些遗憾。 *注：MSK468非伴随诊断产品（510k批准） 中国现状： 此前CFDA没有明确的“伴随诊断试剂”分类，以基因检测单独申报，目前已经审批了上百个基因检测产品，技术平台基本都是PCR，还有少量IHC和FISH，并且与美国初期都以药企/诊断大企业做伴随诊断不同，我国做此业务的企业五花八门，产品也比较同质化。 直到2018年1月，CFDA审批通过了Super-ARMS® EGFR基因突变检测试剂盒，这是我国首个以伴随诊断试剂标准评审的ctDNA检测试剂盒，2018年7月，CFDA审批通过了燃石医学的试剂盒，成为我国首个获批的NGS肿瘤多基因检测试剂盒，截至目前已经上市了5个NGS产品，其中4个针对非小细胞肺癌，1个针对乳腺癌； 叁 从需求出发，新老技术长期共存，NGS兼具潜力与局限 从技术角度分析，伴随诊断可采用分子诊断、免疫组学、核磁共振等技术，但在FDA批准的伴随诊断产品中，PCR、FISH、IHC、NGS等形成主要核心技术，各个技术的简要对比如下。 在判断未来趋势和格局时，我们认为应该从临床需求出发，技术服务于产品，产品服务于临床，应该关注产品的应用场景，是否能够切实有效且在合理价格内解决临床需求，同时，临床在选择产品/技术时，会考虑综合指标和性能。 如上海教授、广东教授等多位肺癌权威专家共同发布的AURA17扩展研究，评估了三种血液检测技术应用于NSCLC亚太人群ctDNA EGFR基因突变检测的结果与第三代EGFR-TKI药物奥希替尼（Osimertinib，AZ9291）疗效的关系。 结果如下：与组织T790M检测结果相比，阳性检出率：Cobas（42%）、SuperARMS（49%）、ddPCR（56%）；但血液T790M突变阳性患者服用Osimertinib的ORR结果分别为Cobas（56%）、Super ARMS（64%）、ddPCR（56%）。 因此在实际应用时，需要平衡检出率、药物疗效、价格等诸多因素，不能盲目追求新锐技术，一个成熟的技术/产品应该具备设备便宜、操作简单、价格合理、周期较短、学习曲线平缓等特点，在此基础上再来判断未来趋势。 传统FISH和IHC的检测样本类型通常为经过甲醛固定、石蜡包埋的组织标本（ FFPE样品），PCR和NGS则从组织活检延伸到液体活检，即既可以检测FFPE样品，又可检测血液样品，优势明显。 对于目前已知预设位点突变检测，最经济实用的技术是PCR，常用平台是罗氏Cobas和ARMS，能够简单快捷的检测出已知突变，适合做初筛使用，但其核心不足在于通量较低且无法检测未知突变，在肿瘤靶点不断丰富及治疗手段多样化的未来稍显吃力。 此时下一代测序NGS技术展现了优势，能够解决突变丰度定量、罕见突变覆盖的问题，并基于肿瘤基因组特征定义新型肿瘤标志物，能够提供给临床更加全面、精准的结果，更好的指导用药和治疗，但是新技术落地过程总会遇到各种障碍，如： 1，其优势是通量大，但是临床对此尚未形成刚需，毕竟有药的基因不多； 2，价格昂贵，目前市场上肿瘤NGS检测大panel收费都上万； 3，成本较高，上游被illumina垄断，中游企业议价能力较弱； 4，检测条件高，操作复杂，NGS产品进院需要医院配置测序仪及专业实验室，操作人员素质要求较高，报告周期约1周，国内少有医院能达到此标准。 肆 肿瘤伴随诊断行业增速可观，未来结构渐变 全球市场：据Marketsand Markets数据，2017年全球伴随诊断市场规模为26亿美元，预计2022年将达到65亿美元，复合增长率将达到22.78%，显着高于全球IVD整体行业6%的增长速度。 中国市场：根据市场调研统计及测算，2018年国内伴随诊断规模约17亿元，到2022年将达到约50亿元，复合增长率为28%。 市场结构：2018年17亿营收规模中，PCR（包含IHC等技术）与NGS产品占比为39%和61%，因为单价差别较大，PCR与NGS覆盖患者比例为75%和25%，我们预测，到2020年NGS产品销售比例提高7个点到68%，覆盖人群提高5个点到30%，也就是说市场规模在增长同时，结构发生了变化，NGS占比逐渐增加。 伍 竞争格局：传统赛道一大多小，新兴赛道竞争激烈 美国格局： 从美国审批的36个产品可以看到，早期做伴随诊断的企业都是大型医药或诊断企业，头部玩家有Roche、安捷伦（DAKO）、雅培和凯杰等，新赛道上主要玩家是Foundation Medicine和Guardant Health。 1，Foundation Medicine：全球伴随诊断领先企业，2010年成立于美国，2016年获得全球第一个NGS伴随诊断证，2017年获批全球第一个大panel325基因泛实体瘤试剂盒，2013年在纳斯达克IPO，2017年营收1.5亿美金，2018年被Roche以55亿美金收入囊中。 2，Guardant Health：2011年成立于美国，真正的NGS液体活检企业，核心产品是覆盖400多个基因的试剂盒，用于肺癌晚期患者监测，同时公司还在布局早筛等方向，2018年在纳斯达克上市，同年营收9000万美金，负损益2600万美金，目前市值约80亿美金。 中国格局： 国内做伴随诊断企业较多，从企业基础来说有两大类： 1，一类是从PCR技术开始的企业，逐渐过渡到PCR多基因联检，再往NGS产品迭代，同时布局三代测序，这个发展过程中催生了很多企业。 2，另外一类企业是直接从NGS技术开始起步，2013年国内开始出现肿瘤NGS企业潮，覆盖了肿瘤各个阶段，且都以新型的LDT模式在运作，行业竞争混乱，2018年开始CFDA批了NGS三类证，行业开始出现被监管的苗头。 趋势判断： 从竞争格局上，PCR主流赛道已经形成了“一大多小”的稳定局面，新进入者较难获得很大份额，新兴赛道NGS产品目前在国内属于起步期，竞争还相对混乱，产品同质化严重，都没有核心的技术实力，价格驱动、关系驱动、利益驱动带来企业的增长，很难获得实质性盈利。 虽然目前来看NGS注册证显得有些鸡肋，无法带给企业实质销售，但是我们认为行业会回到产品本身，从产品注册周期长、院内渠道更加扎实、企业盈利能力及合规性等考虑，未来IVD模式主导的产品型公司会获得可持续增长，所以具备前瞻眼光、积极报证（当然此处需要很多资金）、与药企建立深度合作同时服务能力很好的的企业会走出来，产品力和市场力缺一不可。 同时除了二代测序，未来能够迭代更新的技术、布局更符合临床需求产品的企业也可能突围，但先发优势十分重要。 陆 肿瘤伴随诊断行业未来趋势 （1）整体来说，未来三年肿瘤伴随诊断行业持续以25%-30%左右发展，驱动因素为癌症负担重，需求刚性、靶向药研发用药持续渗透、政策指南推动。 癌症负担重，需求刚性 根据《CancerStatistics in China, 2015》的数据，2015年我国癌症总发病数已达429万例，总死亡281万例，从疾病谱角度，肺癌是覆盖发病和死亡的第一大肿瘤，2015年中国肺癌发病人数73万，死亡61万，从生存率来看，2015年我国所有癌症5年生存率约30%，同期美国达到60%，考虑到中国逐渐步入老龄化，存量和增量需求都逐渐增大，需更有效的治疗。 靶向药用药持续渗透，能够带动伴随诊断使用 过去20年，FDA批准的抗肿瘤药物中有近40%是小分子靶向药，逐渐成了抗肿瘤新药的主流，据IMS统计，2017年全球前10大抗肿瘤药全部为靶向药，其中6种为大分子靶向抗肿瘤药(单抗、细胞因子)，4种为小分子靶向抗肿瘤药。 据 IMS的数据显示，2008年至2016年间我国抗肿瘤药物的市场规模由289亿元增长到1109亿元，复合增长率为18.3% 。与国外以靶向小分子、单抗药物为主导不同，国内抗肿瘤治疗手段以传统药物为主，传统非靶向药物在样本医院仍然占据一半以上市场，但小分子靶向药份额也从7%增长到10%。靶向药物将成为整个医药行业中最具潜力，增长最强劲的领域，与此同时会带动伴随诊断行业的发展。 图表：2012—2017年样本医院肿瘤治疗药物分类销售额占比 图片来源：平安证券 国家政策指南推动，审批积极效仿FDA 在靶向药推动上，国家鼓励创新，实施进口抗癌药零关税，加强知识产权保护，拓宽靶向药研发和使用，带动伴随诊断发展。 伴随诊断试剂盒审批上，CFDA在2018年一口气批了4个NGS试剂盒，同时多个产品进入创新审批通道，看得到国内监管机构的积极态度，持续跟随国际进展，未来报证产品演变上，总体上是从“单基因到多基因”、“单癌种到多癌种”、“单药到多药”、及最终到“一个患者一次检测”的方向发展。 （2）随着治疗方式多样化，临床需求从单基因检测到多基因联检，逐渐过渡到大panel检测，同时增加多种生物标志物，技术平台多样，长期共存，PCR依旧主导，NGS比例逐渐提升。 PCR技术和相关产品能够满足目前临床基础需求，短期很难被大幅替代，同时IHC、FISH等也会持续在合适场景被使用，如随着免疫治疗重新火热的MSI（微卫星不稳定），作为结直肠癌及其他实体瘤预后和辅助诊断的分子标志物，在检测上也有多种选择，《微卫星不稳定检测中国专家共识》显示，在浙江大学附属第二医院试验结果中，PCR与NGS结果吻合率高达99%，同时免疫组化和一代测序相比，在优质病理科医生操作下的吻合率也能达92%。 但在疑难病情个体化诊治的新需求及应对复杂机制药物疗效预测机遇下，NGS技术有其独特的优势，未来会在肿瘤诊断领域分得一杯羹。 以非小细胞肺癌指南变化为例，美国NCCN发布的非小细胞肺癌指南 2019年第1版新增肿瘤突变负荷（TMB）用于识别接受“纳武利尤单抗+伊匹单抗”双药联合免疫治疗 和“纳武利尤单抗”单药免疫治疗免疫治疗的患者。 2019年第3版新增了NTRK基因融合，同时，拉罗替尼（Larotrectinib）被推荐作为NTRK基因融合阳性转移性NSCLC患者的一线治疗选择。 图片来源：基因talks |
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