功能医学辅助干预哮喘发作（上）| 发病机制及临床治疗

哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其特征为气道阻塞具有可逆性发作，其发病率逐年上升，全球约有1亿多哮喘患者，已成为严重威胁公众健康的主要慢性疾病。一般发达国家哮喘发病率高于发展中国家，城市高于农村。我国哮喘的患病率成人约为1%，儿童可达4%，据此推算，全国约有1千多万哮喘病患者。我国已成为全球哮喘病致死率最高的国家之一！

图1：哮喘发作机制

哮喘是由许多因素引起的复杂炎症过程，包括遗传易感性、环境暴露、病毒感染和其他宿主因素，如缺乏母乳喂养、二手烟暴露和产前压力。哮喘的症状通常是反复发作的喘息、干咳、胸闷和呼吸困难。这种慢性炎症导致对各种刺激的支气管高反应性，并导致哮喘的临床表现和严重性以及随后对治疗的反应。哮喘病死亡率较高，多与长期控制不佳，最后一次发作治疗不及时有关，其中大部分是可以预防的。

发病机制

• 气道炎症  炎症细胞能够释放多种炎症介质和细胞因子，引起气道平滑肌收缩，粘液分泌增加，血浆渗出和粘膜水肿，继之，气道修复及伴随修复的慢性气道炎症，包括上皮脱落、基底膜增厚和平滑肌增生等，最终结果导致气道重构。

图2：哮喘患者气道改变（图片来自网络）

• 免疫机制  哮喘的免疫学发生非常复杂，体液免疫和细胞免疫均参与了哮喘发病。特异性抗原作用于机体产生IgE抗体，该抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上的特异性IgE受体结合，当再次接触抗原时，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒释放炎症介质、组胺、5-羟色胺、白三烯、慢反应物质、P物质等引起哮喘发作。

  过敏原可激活T淋巴细胞分化为Th1、Th2和Th17细胞亚群，它们能释放多种白细胞介素（ILs）。Th2可释放IL-4和IL-5，IL-4可促进B细胞产生IgE，促进肥大细胞生成，并由IgE包裹的致敏肥大细胞与抗原反应，引发哮喘；而IL-5则可选择性的促使嗜酸性粒细胞分化、激活并滞留于炎性病灶，在气道上皮损伤、平滑肌细胞收缩 、成纤维细胞增生和细胞外基质的形成等方面发挥重要作用。 Th17细胞在以中性粒细胞浸润为主的激素抵抗型哮喘和重症哮喘发病中起到了重要作用。一般在接触过敏原后15分钟左右哮喘发作称为速发性反应，而在4-24小时发病则称为迟发性反应。

• 神经机制   目前已知呼吸道内一共有4种受体，α、β、H、M受体。β受体和H2受体兴奋时，通过细胞内环磷酸腺苷（CAMP）含量增高，导致支气管平滑肌松弛，并拮抗其他收缩支气管物质的作用。α受体和M受体与相应的激活剂结合分别通过降低CAMP水平和升高环磷酸鸟苷（CGMP）水平，使支气管平滑肌痉挛，H受体接受肥大细胞释放组胺，使支气管痉挛和水肿。

  正常情况下呼吸道存在的受体主要是β受体，绝大部分为β2受体，从气管到末梢细支气管平滑肌细胞上的受体密度越来越高。

• 气道高反应性（AHR）  目前普遍认为，气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一。由于AHR为哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现AHR者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、冷空气刺激、病毒性上呼吸道感染、慢阻肺等均可出现AHR。研究表明，缓解期的哮喘患者仍然存在气道高反应性，只是反应程度较轻，再次接触刺激后，仍可引起哮喘发作。

风险因素和触发因素

有研究人员认为，哮喘通常始于儿童期，可能由多种因素的相互作用引起。对病例对照组和基因组关联的研究已经确定了10个基因组区域和100多个与过敏和哮喘相关的基因。在染色体2、5、6、12和13的长臂上有一致的复制区域。这种广泛的异质性表明哮喘的基础是遗传易感性和基因—环境相互作用。因此，哮喘的自然病程根据哮喘表型和各种环境影响而显著变化。

各种暴露可引发哮喘症状。病毒感染，如呼吸道合胞病毒和鼻病毒，不仅会引起气道肿胀和阻塞，还影响免疫系统的细胞反应，从而增加了对哮喘的易感性。肺微生物组也可能在哮喘的病因学和哮喘控制中发挥重要作用。某些病毒和细菌感染可能改变哮喘表型。

最近的研究表明，在新生儿气道中发现，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫兰菌等细菌在其呼吸道定植，增加了儿童早期肺炎和细支气管炎的风险。一旦微生物在肺中建立，就可能发生维持动态平衡的紊乱。微生物群落的任何不平衡都可能导致气道疾病，如哮喘。

与哮喘控制不佳相关的其他关键因素还包括高估患者和医生对哮喘的控制，使用吸入药物的技术不当以及不依从治疗（特别是控制药物），这些因素可能导致病情恶化、住院治疗和死亡率增加。

表1：哮喘症状的常见触发因素

过敏原，如屋尘螨、宠物和花粉感冒和病毒感染

运动

胃食管反流

药物和食物

情绪焦虑

空气污染物，如烟草烟雾、化学品等

职业接触的过敏源、蒸汽、灰尘

强烈的气味和喷雾，如香水、家用清洁剂、烹饪油烟、油漆和清漆

临床药物治疗

哮喘治疗药物分为控制性药物和缓解性药物。

• 糖皮质激素：是目前控制哮喘最有效药物。

• 吸入制剂：ICS由于其局部抗炎作用强、全身副作用少，是目前哮喘治疗的首选药物。常用药物：倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、环索奈德、莫米松等。通常规律吸入1-2周起效。可采用低、中剂量ICS与长效β2受体激动剂、白三烯调节剂联合应用。长期吸入较大剂量ICS（>1000ug/d）需预防全身性不良反应。

• 口服制剂：常用泼尼松和泼尼松龙。用于吸入激素无效或需短期加强治疗的病人。起始剂量30-60mg/d，症状缓解逐渐减量至≦10mg/d，然后停用或改为吸入剂。

• 静脉用药：重度或严重哮喘发作应及早静脉注射激素。首选琥珀酸氢化可的松，常用量100-400mg/d，或甲泼尼龙，80-160mg/d。一般3-5天停药，有激素依赖倾向者可适当延长用药时间，症状缓解后逐渐减量，改为口服和吸入制剂维持。

• 支气管扩张剂：

• β2受体激动剂：主要通过激动气道的β2受体，舒张支气管、缓解哮喘症状。分为两种制剂：

  -SABA，可维持4-6小时，是治疗哮喘急性发作的首选药物。

  -LABA，可维持10-12小时，与ICS联合应用，是目前常用的哮喘控制发作药物。

• 白三烯拮抗剂：通过调节白三烯的生物活性而发挥作用，同时可舒张支气管平滑肌，是目前除ICS外唯一可以单独应用的哮喘控制性药物。常用药物：扎鲁司特、普鲁司特、孟鲁司特。

• 抗胆碱药物：通过阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经张力而起到舒张支气管、减少粘液分泌的作用，作用相比β2受体激动剂。

  -SAMA，维持4-6小时，主要用于哮喘急性发作，多与β2受体激动剂联合应用。常用异丙托溴铵。

  -LAMA，维持24小时，主要用于哮喘合并慢阻肺以及慢阻肺病人的长期治疗，常用噻托溴铵。

• 抗IgE抗体：是一种人源化的重组鼠抗人IgE单克隆抗体，具有阻断游离IgE与IgE效应细胞表面受体结合的作用。主要用于经吸入ICS和LABA联合治疗症状仍未控制，且血清水平增高的重症哮喘病人。

• 抗IL-5治疗：抗IL-5单抗（mepolizumab）治疗哮喘，可以减少病人体内嗜酸性粒细胞浸润，减少哮喘急性加重和改善病人生命质量。

• 免疫疗法：分为特异性免疫和非特异性免疫两种。特异性免疫主要是脱敏疗法；非特异性免疫治疗，如注射卡介苗及其衍生物、转移因子、疫苗等。

未完待续，请继续关注下期：功能医学辅助干预哮喘发作（下）——综合干预措施