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支气管哮喘的治疗方法

2014-01-22  神医图书...
(一)治疗

主要包括:抗气道炎症的药物、支气管扩张药和特异免疫治疗。抗炎药物能抑制及预防气道炎症的发展,降低气道高反应性;支气管扩张药可缓解气道阻塞的症状。目前认为,单用支气管扩张药作对症治疗,特别对中重度哮喘患者病人是不利的。由于支气管舒张,更多变应原进入气道,若不同时给予抗炎药物进行有效的抗炎,气道炎症会不断加重,这是长期单纯使用气道解痉药物可不断加重病情的重要原因。再者中重度哮喘患者已出现不同程度的气道重塑,其气道高反应性不仅与炎症有关,而且和管壁增厚,平滑肌增殖导致管腔狭窄有关,此时必须同时应用抗炎和解痉治疗,才能有效控制病情。

1.抗炎药物 包括:糖皮质激素,白三烯受体拮抗药,以及色甘酸(等。

(1)糖皮质激素:

①抗炎机制:糖皮质激素是当前防治哮喘最有效的抗炎药物,几乎可以抑制哮喘气道炎症过程中的每一个环节,包括:A.抑制炎症细胞在气道黏膜的迁移聚集;B.抑制炎症细胞的活化和炎症介质的释放;C.抑制转录因子的活化和细胞因子的生成;D.减少微血管渗漏;E.提高气道平滑肌β2受体的反应性。糖皮质激素的吸入疗法已成为支气管哮喘抗感染治疗中最主要的方法,目前临床上使用较广泛的吸入糖皮质激素有氟尼缩松(flunisolide),曲安奈德(triamcinolone acetonide TAA),布地奈德(budesonide BUD),倍氯米松(二丙酸倍氯米松),丙酸氟替卡松(fluticasone diproprionate FP)和莫米松(糠酸莫米松)。在国内常用的是BUD,BDP和FP。由于在皮质醇的C16α,C17α部位引入亲脂性基因,增加了药物在气道局部的沉积及与糖皮质激素受体的亲和力,同时,减慢药物从肺脂质间隙中的释放,延长其在局部抗炎作用的时间。
 

②应用方法(每周减5~10mg),对于必须长期口服糖皮质激素才能控制症状者,建议泼尼松(龙)用量控制在≤10mg/d。

对于少数口服糖皮质激素仍有反复发作或激素依赖型患者,由于症状控制差,可以考虑试用缓释糖皮质激素肌注,如曲安奈德(丙去炎松)40mg或丙酸倍他米松7mg缓释剂,每个月1次,待症状得以控制,再用糖皮质激素吸入维持。由于此种缓释剂对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制较强,并有明显的致骨质疏松的作用,如果采用长期每月注射1次的方法,尽管可有效控制哮喘症状,但带来的危害(月经失调、骨质疏松以致出现骨折,高血压病,肾上腺皮质功能减退,生长缓慢)是极大的,因而一般不超过2次注射,儿童更不应使用。

(2)白三烯拮抗药:

①作用机制:白三烯是花生四烯酸经5脂加氧酶途径形成,是由哮喘炎症细胞(嗜酸性细胞,肥大细胞,巨噬细胞,淋巴细胞等)产生的,它们可在多个途径加重哮喘的发病,如使支气管平滑肌收缩(较组胺强1000倍),增加血管通透性,增加炎症细胞聚集,浸润及活化,增加气道黏液生成,降低纤毛运动能力等。因而是最重要的炎性介质,抗白三烯的药物有2种作用途径:A.抑制白三烯合成,如5-脂加氧酶(5-LOX)抑制剂齐留通(zileuton);B.白三烯受体抑制药,如扎鲁斯特zafirlukast(商品名安可来accolate)和孟鲁司特montelukast(商品名顺尔宁singulair)。
 

目前常用的是白三烯受体抑制药,能竞争性地与白三烯受体结合,从而抑制白三烯,特别是LTD-4的炎性作用,有效性防止因抗原、冷空气吸入及运动等诱发的气道痉挛,亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞及其他炎症细胞减少,同时可减轻气道平滑肌收缩,降低气道高反应性。因此具有抗炎及平喘的双重作用,当然其抗炎作用较糖皮质激素弱,该药物在以下三种情况使用有其优越性:A.对阿司匹林哮喘患者或伴有过敏性鼻炎的哮喘患者;B.激素抵抗型哮喘或拒绝使用激素的哮喘病人;C.严重哮喘时加用抗白三烯药物以控制症状或减少激素的需要量。

②用法:目前国内常用的白三烯受体抑制药为安可来(accolate)20mg,2次/d,及顺尔宁(singulair成人l0mg,1次/d,儿童5mg,1次/d)。

(3)色甘酸:该药除了作为肥大细胞膜稳定剂外,还具有抑制炎症细胞活化,降低气道高反应性的作用,在抗原支气管激发试验前给药,可以同时抑制支气管痉挛的速发反应和迟发反应,该药对儿童的效果较好,副作用少,其气道抗炎作用不及吸入性糖皮质激素,剂型为定量雾化剂(5mg/揿)5~10mg,3~4次/d。
 

2.支气管扩张药

(1)β2受体激动药:是目前最为常用的支气管解痉药。

①作用机制:常用的药物有沙丁胺醇(salbutamol舒喘灵)、特布他林(turbutaline博利康尼)、非诺特罗(fenoterol酚丙喘宁)、丙卡特罗(procaterol美喘清)等,能选择性的与β2受体结合,从而引起气道平滑肌松弛而舒张支气管,部分β2受体激动药还能促进黏液分泌与纤毛清除功能。常见的不良反应主要是激动β1受体所引起的肌肉震颤、心悸等,过量可致心律失常。选择性较强的β2受体激动药可减少这些副作用。肾上腺素、异丙肾上腺素等因对β2受体激动药选择性较弱,副作用较多,临床上应用较少。新一代的β2受体激动药沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)通过延长侧链,与受体结合的时间更长,作用持续时间长达12h,适用于治疗夜间哮喘,且均有一定的抗炎作用,可抑制速发和迟发性的哮喘反应,与皮质激素合用时,由于能使皮质激素受体予激活,皮质激素又能增强β2受体活性,因而在抗炎及解痉方面均有协同作用。沙美特罗对β2受体的选择性更高(较沙丁胺醇高近80倍),因此对心血管系统的副作用较少,但起效时间稍慢(约15min),福莫特罗不仅选择性高,而且起效较快(2min)。
 

根据其起效时间,维持时间及剂型,β2受体激动药可分为4类(Politiek法,见图3):

②使用方法:β2受体激动药可通过口服、肌内、静脉、吸入等途径给药,其中以吸入最为常用,因其作用直接,起效迅速,所需药物剂量、副作用少。吸入方式包括气雾吸入、干粉吸入和雾化吸入。气雾吸入常通过定量气雾装置(MDI)给药,加用储雾罐(spacer)可提高吸入的效果;干粉吸入亦需特殊装置(如diskhaler、turbuhaler、spirohaler等),吸入方法较易掌握,但需一定吸入气流(>40L/min);雾化吸入需要射流雾化装置,病人只需平静呼吸吸入药物即可,方法简便,疗效确切,常用于重症患者或配合吸入欠佳(如老人、儿童等)的患者。值得一提的是吸入给药必须注意患者的吸入方法是否正确,不正确的吸入方法将使药物的疗效大打折扣。

β2受体激动药的吸入目前主张按需应用,特别是轻中度患者。即出现症状时对症处理,无症状时的长期定期吸入没有必要,且可能降低β2受体的敏感性。
 

短效β2受体激动药口服治疗目前应用较少,但长效的β2受体激动药(如控释型的沙丁胺醇)( 沙丁胺醇)、丙卡特罗(美全清、meptin)等,因其作用时间较长(可12h,班布特罗(bambeterol)可24h。尤其适用于需延长作用时间的患者,如夜间哮喘。但口服β2受体激动药需注意种族差异,按西方的常规剂量(沙丁胺醇,8mg,1次/12h)治疗,中国哮喘病人发生心悸、手颤等副反应的发生率明显增加(约占1/3),因此推荐的用量约为国外的三分之二。

(2)茶碱类药物:

①作用机制:此类药物是一种目前使用较为广泛的经典药物,近年的研究表明:茶碱治疗哮喘的作用主要是通过抑制磷酸二酯酶的活性,减少环-磷酸腺苷及环-磷酸鸟苷的分解而达到治疗哮喘的作用,还具有拮抗腺苷受体,降低细胞内钙离子的浓度,抑制肥大细胞释放炎性介质和拮抗炎性介质,直接刺激内源性儿茶酚胺的释放等作用,因此,茶碱既有解痉作用,又有抗炎作用,同时还具有免疫调节和对呼吸肌调节等作用。
 

②使用方法:对茶碱在哮喘中的治疗价值在西方特别是欧洲一直有争议,这是基于教科书中强调的血药浓度必须达到10~20mg/L才有“肯定的支气管舒张”效果,而该浓度已接近中毒浓度。但近年国内研究表明,茶碱在较低血浆浓度(6~l0mg/L)时已有不同程度的支气管舒张作用,对改善生活质量有帮助亦有一定的抗气道炎症和免疫调节的作用。

值得临床医生注意的是,茶碱的药代动力学存在明显的种族差异,与西方人相比,中国人对茶碱有较低的清除率及较长的半衰期,因此用药剂量应相应降低。西方国家成人常规口服茶碱剂量为600~1600mg/d,我国哮喘患者即使口服600mg/d,亦有12%患者血浆茶碱浓度>20mg/L。因此,我国成人哮喘患者的推荐剂量为400~600mg/d,最好应用控释制剂。茶碱在不同种族的药代动力学有明显差异(表4)。因而,我国小儿茶碱的推荐剂量亦明显低于美国儿童(表5)。

茶碱的药代动力学非常复杂,多种因素影响茶碱的吸收和代谢过程。降低体内茶碱清除率的因素:肝肾功能不全、甲状腺功能亢进、缺氧性疾病、新生儿、老年人、肥胖者、茶碱与大环内酯类抗生素,喹诺酮类、西咪替丁等药物合用时以及高脂饮食;增加体内茶碱清除率的因素:茶碱与巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、异烟肼、利福平和其他肝微粒体酶诱导剂等药物合用时,低糖、高蛋白饮食以及吸烟。
 

为了减少毒副作用,有条件的最好作血清茶碱浓度监测,给每个患者制订一个具体的个体化给药方案。

尽管茶碱具有一定的抗炎作用,但不能取代吸入的糖皮质激素,主要用其气道解痉的作用,特别在以下三种情况用药是可取的:①常规剂量皮质激素吸入不能有效控制病情,需外加(联合)用药者;②病者习惯于使用口服药物者;③使用皮质激素吸入有困难或不方便者,如婴幼儿及学龄前儿童。

(3)抗胆碱药:

①作用机制:抗胆碱药物能抑制气道平滑肌M受体,阻止胆碱能神经兴奋导致的气道平滑肌收缩,同时亦可抑制节后胆碱能神经兴奋引起的黏液过量分泌,较适用于慢性支气管炎同时存在的哮喘(或称喘息性支气管炎)。阿托品等全身应用的抗胆碱能药物因有明显的心血管和其他器官胆碱能受体的作用,副作用较大,故较少应用于支气管哮喘。吸入型抗胆碱能药物如异丙托溴铵(溴化异丙托品)因是气道的局部用药,明显地减少了对心血管和其他器官胆碱能受体的作用,因而适用于治疗气道阻塞。异丙托品单剂量吸入约需15min才能起效,可维持6~8h。抗胆碱药与β2受体激动药联用,对支气管舒张作用明显增强(增加20%~30%),作用时间亦有所延长(延长1~1.5倍)。
 

目前正在发展新一代吸入型抗胆碱药物氧托品(oxitropium),对气道平滑肌的松弛作用更强,维持时间可达10h,适用于夜间哮喘;而泰乌托品(tiotropium)对M3受体具有更强的选择性和抑制作用,且维持时间长达15h,是较有希望的新型平喘药物。

②使用方法:常用剂量异丙托溴铵(溴化异丙托品)为20~40μg雾化吸入,3~4次/d。泰乌托品10~20μg/d。

3.免疫疗法(immunotherapy) 为特异性与非特异性两种。前者又称脱敏疗法,更确切应为减敏疗法(hyposensitization),由于有60%~80%的哮喘发病与特异性变应原有关,特异免疫治疗(SIT)属临床上兼有治疗与预防性治疗的作用。

(1)特异性免疫治疗(SIT):人们采用SIT治疗变应性疾病已有90年的历史。早年由于变应原提取物的纯度、注射剂量与脱敏疗程不规范,各单位的疗效差异甚大,且偶有发生严重的过敏反应者。因此,有些国家如英国和一些地区一度禁止使用SIT治疗哮喘,近年来随着变应原提纯标准化及治疗方法的改进,SIT的安全性和疗效有了较大提高。1998年联合国世界卫生组织正式肯定使用经标化变应原对变应性疾病(包括哮喘)作脱敏治疗的效果。指出SIT是惟一可以影响变应性疾病自然进程的病因治疗方法,并可防止变应性鼻炎发展为哮喘,同时还制定了变应原提纯的标化及治疗方案。
 

①SIT的机制:目前尚不明了,可能是:A.通过效应细胞生成IL-10并由此介导CD4+T细胞(Th细胞)反应性和凋亡;B.调节Th1/Th2平衡,使Th2优势向Th1偏移;C.诱导B细胞合成Ig从IgE向IgG(主要是IgG4)转换;D.直接抑制效应细胞和嗜酸性粒细胞。

②适应证与禁忌证:对于食物和药物过敏者一般不做SIT治疗,而采用避免接触法。SIT适用于有明显的诱因(皮试有少数强阳性变应原),通常伴有变应性鼻炎,特异性IgE抗体增高而常规治疗不满意者,或有季节性哮喘发作患者,或常规治疗虽有效,但由于无法避免接触变应原而常有发作者。

对于非变应性哮喘,变应原不明确的哮喘,慢性重症哮喘或特异性变应原皮试曾引起强烈过敏性反应者,以及妊娠,5岁以下的儿童,不宜采用SIT。

③变应原的选择与治疗方法:应结合病史,皮肤变应原试验或体外试验(总IgE和特异性IgE)选择主要的一种变应原进行脱敏,目前不主张用多种变应原混合物进行免疫治疗。SIT对尘螨,花粉及猫毛引起的变应性哮喘有肯定的疗效。不提倡使用不确定的变应原进行脱敏治疗。如屋尘,细菌,念珠菌和毛霉菌等。
 

A.常规免疫疗法:这是一种普遍使用的经典SIT,采用皮下注射法,分为起始治疗与维持治疗两个阶段。

目前国内SIT变应原起始浓度的确定通常根据变应原皮试估测法和终点滴定法。如皮试( )起始浓度为1∶106(w/v)( )为1∶108。对皮试反应过强( )或( ),为安全起见,以10倍稀释做一系列从低浓度到高浓度皮试,以第一个出现阳性反应的稀释浓度为起始浓度,起始治疗采用浓度递增法。当浓度增到1∶102时。转入维持治疗。

采用SQ(standard quality)标准的变应疫苗治疗,起始浓度均为100SQ-U/m1,每周仅需注射1次,15周达到维持浓度(105SQ-U/ml)。如果每周注射2~3次,即6周可达维持量。脱敏治疗的疗效与使用抗原的总剂量及治疗持续时间有关,治疗反应良好者,应坚持3~5年。

B.季节前免疫法:对于一些季节性发作的支气管哮喘患者,例如花粉变应性哮喘,可以采用季节前脱敏疗法,在发病季节前3~4个月开始治疗。注射方法与常规免疫法的起始阶段相似,在发病季节来后即可停止治疗,至次年季节前3~4月再行脱敏治疗。这种治疗可以缩短疗程,疗效与常规治疗相似,一般认为连续4~5年的治疗可以使患者的季节性哮喘症状明显缓解。
 

C.突击免疫疗法:临床研究发现在SIT的低剂量阶段,病人的症状并不能得到改善,也不能诱发体内免疫指标的改变,只有当注射总量达到一定的临界值以后,才能诱导机体产生足量的IgG和症状的改善。如何能使机体迅速达到疗效临界值而又不引起明显的副作用成为SIT的研究方向。由此提出突击免疫疗法,采用每天注射1次,1月左右达到维持量。也有的采用每天多次注射法,每0.5~2小时注射一次,每天注射3~8次,8天左右即可达到维持量。初步研究显示,突击免疫疗法的疗效与常规疗法相似,疗程大为缩短。但也有人认为突击免疫疗法可使副反应增多,对此疗法持怀疑态度。

D.口服免疫疗法:对患花粉症的儿童研究证实,口服免疫疗法可显著改善其临床症状。但口服免疫疗法需要大剂量的变应蛋白,大约是常规疗法的200倍,普遍推广难度较大。随着向植物转基因及表达的调控技术日益完善,口服免疫耐受有可能成为一种简单,方便和经济的治疗方法。

E.舌下免疫疗法:使用灯芯草变应原提纯物舌下含服,结果发现哮喘与鼻炎症状显著改善。尘螨提纯物舌下含服对变应性鼻炎治疗有良好的效果,对哮喘的治疗效果尚不肯定。与口服免疫疗法一样,舌下免疫疗法的副反应率极低,具有服用方便,依从性好的优点,有希望取代经典的皮下注射法,但尚需大规模的多中心临床研究证实。
 

④副反应:局部反应发生率约5%~30%,主要表现为皮肤红润,肿胀,风团,瘙痒等,按注射发生时间分为速发性反应(30min内发生)与迟发性反应(6~24h后发生),一般持续数小时。迟发性反应可持续24~48h。发生局部反应时不必中断治疗,采用局部冷敷和口服抗组胺药处理,下次注射剂量不宜增加。

全身反应包括荨麻疹,结膜炎,鼻炎,喉头水肿支气管痉挛过敏性休克等。全身反应的发生率远远低于局部反应,但有个别报道死亡者,死亡率在1/10万以下。

SIT导致死亡的原因多与操作不当,误注过量或哮喘病情不稳定有关。另外,有些全身反应与变应原纯度不高有关。因此,进行SIT的医务人员必须经过严格的专业培训,采用标准化的变应原疫苗,在哮喘病情稳定后给药,在注射后至少观察30min,常备复苏的设备和药物。另有作者提出同时使用抗过敏药物可能增加患者对变应原注射的耐受水平,减少副反应的发生。因各种原因导致注射暂停,恢复治疗后应根据停止时间的长短调整剂量。
 

发生全身反应时,根据反应程度采用抗组胺药,糖皮质激素或1:1000肾上腺素0.3~0.5ml皮下注射。支气管痉挛呼吸困难者给予吸氧和支气管扩张药,如发生喉头水肿应及时行气管插管或气管切开。一旦发生全身反应,下次注射应减少剂量。如是不明原因的过敏性休克必须中止治疗。

⑤存在的问题:我国已有l000多家医院开展SIT,但变应原制备混乱,没有统一的标准,有些单位使用自制的变应原进行SIT出现严重的副作用。非标准化的变应原也是造成SIT失败及各个单位SIT疗效不一的重要原因;SIT起效慢,治疗时间长,患者依从性差,相当数量的患者中途停止治疗;并非所有变应性哮喘患者对SIT治疗均有良好的效果,目前尚不清楚哪类患者接受SIT治疗比较理想,起效以后最佳治疗期限多长?这些问题的解决可能有赖于SIT治疗机制的进一步阐明,以及新型变应原疫苗的开发和利用。

⑥发展方向:

A.变应原的标准化:WHO关于变应原脱敏治疗的指导文件强调变应原的标准化是开展SIT的先决条件。变应原提取物的标准化对提高特异性诊断的准确性,增强SIT的疗效与安全性起着极为重要作用。目前广为接受的变应原提取物标准化方法为SQ标准,这个标准保证每一批产品含有所有相关变应蛋白,主要变应蛋白含量与生物效价一致。相信不久的将来,我国也将制定抗原标准化的方法及与国际接轨的统一标准。
 

B.重组变应原:理想的变应原疫苗应有高效价的免疫原性(即诱导T细胞无反应性),同时还具备无变应原性或低变应原性(即诱导产生IgE的能力及与IgE结合的亲和力)。虽然标准化抗原的应用可以明显增强SIT的疗效,降低副反应发生率,但单纯依靠传统的化学方法提取和修饰变应原很难达到上述目的。近年来随着分子生物学的迅速发展,通过基因工程技术研制重组变应原蛋白有可能解决上述问题。采用三级结构分析和定点突变技术等手段,去除变应原的致敏表位或降低变应原的变应原性,这样获得的重组变应原缺乏或仅有非常低的IgE结合能力,但仍然有很强的T细胞刺激活性。

C.DNA疫苗:将带有变应原基因片段的质粒表达载体或“裸露DNA”导入小鼠肌肉,可以达到免疫治疗的目的。导入极微量的变应原疫苗即产生持久的免疫效应。采用重组Derp5的真核表达载体(pcmv)肌注,小鼠肌细胞内可以检出Derp5的表达,持续6个月以上,并显著抑制变应原诱发的气道高反应性和IgE增高。
 

(2)非特异性免疫疗法:临床上,非特异性免疫疗法仅作为哮喘治疗的辅助方法,如注射细菌菌苗,核酸酪素,冻干卡介苗(卡介苗)及转移因子等,值得一提的是冻干卡介苗(卡介苗),动物研究显示冻干卡介苗(卡介苗)可以抑制变应原诱发的Th2反应和气道炎症,但其临床价值尚需进一步的证实。

采用基因工程方法研制的人重组抗IgE单克隆抗体(rhuMAB-E25,omalizumab,Xo-1air)已完成Ⅲ期临床实验,用于治疗中重度过敏性哮喘取得了令人满意的效果。IgE单抗可使哮喘患者症状明显改善,气道高反应性降低,口服激素用量和β-受体激动药吸入次数减少,并且可抑制抗原诱发的外周血嗜酸细胞和IgE增高。相信IgE单抗的上市将给变应性哮喘患者带来新的希望。

还有人从抑制Th2细胞活化更上游的环节入手,当抗原递呈细胞与Th细胞相互作用时,除了通过Ⅱ型主要组织相容复合物(MHCⅡ)与T细胞受体结合外,还需通过共刺激分子(B7.2)与Th细胞上的CD28相结合,才能呈递抗原,使Th细胞活化(T淋巴细胞活化的双信号系统)。目前发展了CD28单克隆抗体阻止CD28与B7.2的结合。还有通过引入细胞毒性T淋巴抗原-4融合蛋白(CTLA-4Ig),竞争与B7.2的结合,从而抑制Th细胞的活化,临床上取得一定的疗效。
 

4.新发展的药物 目前新药发展有两个途径,其一,在现有药物类别中发展更有效的药物,如在吸入糖皮质激素中,除了丙酸氟替卡松,莫米松(糠酸莫米松)外,还发展如可以迅速在局部代谢的cvclenoside,在甲基黄嘌呤类中发展较少不良反应的恩苯茶碱(enprofilline),其支气管舒张作用较茶碱强5倍。其二是针对气道炎症及气道痉挛的发病机制发展的药物。

(1)作用于参与气道炎症反应的细胞因子:特别是来自Th2及嗜酸性细胞的IL-3,IL-4,IL-5,上皮细胞的IL-6,IL-8及与巨噬细胞共同分泌的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。目前采用重组抗IL-5单克隆抗体,IL-4可溶性受体(IL-4SR,抑制IL-4与靶细胞受体结合)对哮喘具有一定的治疗作用,其中采用IL-4SR(500~1500μg)静脉用药,能明显改善临床症状与通气功能。

(2)细胞黏附分子阻滞剂:细胞间黏附分子(ICAM-1)的单克隆抗体可有效阻断灵长类经抗原致敏再激发引起的气道内嗜酸性粒细胞浸润和气道高反应,特别晚期抗原(VLA-4)单克隆抗体亦有类似的作用,3-去偶氮腺苷可抑制细胞因子介导的ICAM-1诱导生成,从而抑制其在细胞表面的表达。
 

(3)免疫抑制剂:针对抑制T淋巴细胞活化,除了使用甲氨蝶呤(MTX)口服以外,在临床上还应用环孢素(环孢菌素A)小剂量环孢素(3~5mg/d),对激素依赖型哮喘肺功能有改善作用,但该药的肾毒性限制了其广泛的应用,目前正发展用于吸入疗法或发展一些可减少其肾毒性衍生物,如acrolimus(FK506)和rapamycin等。

(4)钾通道开放剂:钾通道开放剂由于既有平滑肌解痉作用,亦有抑制气道高反应性作用,为哮喘的防治提供新的途径。但由于该类药物常伴随产生血管扩张的不良反应如头痛,直立性低血压等,故限制了其临床应用,目前正发展吸入型的制剂,以减少其全身的副作用;或寻找对气道有选择性的钾通道开放剂,如BRL55834,加钠金钱草分离的一种高电导Ca2 激活的钾通道(BKca)等。

(5)选择性磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制剂:茶碱是第一代非选择性PDE抑制剂,其主要作用是减少cAMP和cGMP的分解。目前正发展第三代的选择性PDE同工酶亚型抑制剂(多针对PDE3、4、5),减少心血管及胃肠的副作用。如PDE4抑制剂硫苯司特(tibenelast)、咯利普兰(relipram),PDE5口服抑制剂扎普斯特(zaprinest)等。目前使用PDE3抑制剂奥布林龙(olprinone)给哮喘患者作雾化治疗,取得肯定的气道解痉效果,其副作用很小。
 

(6)神经源性炎症抑制剂:哮喘时气道感觉神经通过轴突反射释放神经肽,包括神经激肽(NK1 NK2)P物质,降钙素基因相关肽(CGRP),C纤维神经肽等可使气道平滑肌收缩,采用其抑制剂如NK1受体阻断剂CP99994,FK888等,临床试验显示其对高渗盐水和运动引起的气道收缩具有预防作用。

(7)中草药:我国的中草药如麻黄、洋金花等在国际上发展β2受体激动药和M受体阻滞剂中起到先驱的作用,目前我国正致力于发展抑制变态反应,抑制细胞因子的合成和释放,调整Th1/Th2平衡等具有气道抗炎作用的药物。如黄芪、人参、当归、紫苏、地黄、大枣、甘草、雷公藤、信石等以及小青龙汤、加味三斋汤等,这将为哮喘的治疗提供新的途径。

5.哮喘的分级治疗管理 哮喘是慢性病,需进行长期的防治管理,应根据病情的严重程度进行分级治疗,可随病情的变化升级或降级处理,其治疗管理的目标是①达到控制症状;②预防哮喘发作;③尽可能保持或接近正常的肺功能;④保持包括运动在内的正常活动;⑤避免哮喘用药的副作用;⑥预防发展成不可逆的气流受限;⑦预防哮喘死亡。
 

(1)非急性发作期的分级治疗管理:根据GINA方案我国制订了非急性发作期哮喘的分级治疗管理方案(表6),需要注意的是:

①轻度患者:β2受体激动药的使用原则应为按需应用,避免长期规律应用产生药物的减敏作用,甚至因长期单独应用加重了气道的炎症,导致通气不断恶化。

有关吸入糖皮质激素剂量,由于我国大多数病人未接受过糖皮质激素规律治疗,因而吸入剂量维持在≤600μg/d,即可有效地控制症状;又由于我国哮喘患者在长期应用吸入糖皮质激素的剂量安全性尚不清楚,因而长期应用时避免超过1000μg/d。

②中重度患者:推荐抗炎与解痉长期联合用药,原因其一是当出现有气道重塑时(特别是气道平滑肌)只有同时抗炎和降低气道高反应性,才能控制病情,其二是减少大剂量吸入糖皮质激素可能产生的副作用,目前临床较成功的联合用药有:吸入糖皮质激素联用长效β2受体激动药(沙美特罗或福莫特罗);联用白三烯受体抑制剂(扎鲁斯特或孟鲁斯特);联用长效茶碱。
 

③分级治疗调整:各级治疗一旦达到症状完全控制,需维持至少3个月,可逐步降级,但是否停用所有药物,必须慎重,除非原来就是间歇,否则一般用药至少1年以上,若能参考气道反应性测定则更有价值。患者用药已达最少(如吸入BDP≤200μg/d),症状控制半年以上,而气道高反应性消失或改善,即可考虑试行停药。一般来说,对多数“轻度”以上的患者,长期应用小剂量糖皮质激素(如200μg/d)作预防性治疗,是可取的。

如果该级治疗达不到控制,并排除了技术上(如吸入方法不正确)或依从性(如不按时用药)的因素,则应升级治疗。

④对糖皮质激素抵抗型哮喘的处理:

A.糖皮质激素抵抗型(SR)发病特点及机制:哮喘患者,其共同的特点为:a.经过一般治疗后哮喘症状仍存在,特别是频发夜间哮喘。b.慢性气道阻塞(FEV190%。

③支气管扩张药:β2受体激动药雾化吸入仍是最常用及较安全的首选药物,对于病情较重,使用手持定量雾化器有困难者,可使用射流式持续雾化装置(但忌用超声雾化器,因其雾化粒太小≤1μm过多在肺泡沉积不利于换气),如采用沙丁胺醇(0.1%)雾化,每次10~15min,每半小时1次,亦可加入62.5mg/ml的等量异丙托溴铵(溴化异丙托品),使平喘作用更持久。在少数病例,雾化治疗无明显效果,可试用0.5%沙丁胺醇1ml溶于40ml盐水中,以4~8μg/(kg·min)的速度滴注,对有高血压冠心病的患者则需慎用。亦可采用茶碱静脉滴注或推注,首次剂量为4~6mg/kg,静注时间不短于20min,维持剂量为0.5~0.7mg/(kg·h)一直持续2~3天。在作静脉用药前必须了解患者的用药史,若48h之内有口服茶碱者,静脉使用茶碱应予避免或将剂量减低,理想者应监测血茶碱浓度。
 

④糖皮质激素:对重度急性发作者,若无明显的禁忌证(如消化道出血、严重高血压、糖尿病)一般需加用静脉糖皮质激素,由于糖皮质激素需注射后4~6h方显效果,因而需要早用,首选甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)因其起效快(2h开始起效)对水盐代谢影响较小,首剂2mg/kg,维持剂量1mg/kg,每4~6小时1次,亦可用氢化可的松100~200mg,每4~6小时1次,或地塞米松10mg首剂每8小时1次。当病情缓解后(一般48~72h)可改为泼尼松口服30~40mg/d,同时加入吸入型糖皮质激素。对少数忌用全身性糖皮质激素者,可试用布地奈德1mg/ml,持续雾化吸入,每天2~3次,对小儿的疗效较佳。

⑤其他治疗:当经上述治疗效果不佳时,可试用利多卡因治疗,利多卡因可能通过阻滞迷走神经,或阻滞气道内感觉神经及其抑制传出神经释放神经肽而产生作用,而长期雾化有可能产生类似糖皮质激素的拮抗气道炎症的作用。其用法为2%~10%的利多卡因水溶液,单次剂量为40~160mg,每天雾化3~4次,少数吸入利多卡因后肺通气功能有一过性下降,因而先予沙丁胺醇吸入,再用利多卡因疗效更佳。亦可使用静脉给药,先用1.5mg/kg负荷剂量(20min),继以3.0mg/(kg·h)维持。
 

当临床症状,X线胸片提示有细菌感染时,可加用抗生素,禁止使用镇静剂,防止抑制呼吸。

A.补液:重度哮喘常易造成脱水,痰液不易排出,应适当补液,并注意纠正酸碱失衡及水电解质紊乱。

B.机械通气:重度哮喘患者经上述积极治疗后,大多数可得到缓解,少数病人需建立人工气道和机械通气,其目的在于改善通气,纠正低氧血症,降低呼吸作功,消除呼吸肌的疲劳

机械通气的指征:a.病情恶化,出现严重的呼吸抑制和意识障碍。b.出现明显的呼吸肌疲劳;辅助呼吸肌参与运动,胸腹呼吸运动出现矛盾,最大吸气压力明显下降,潮气量和分钟通气量明显减少。c.Pa026.67kPa(50mmHg)。

可先试用鼻(面)罩无创正压通气,送气压力为15~20cmH20,经2~3h无改善,则需建立人工气道。

首先采用气管插管方法建立人工气道,不必急于气管切开。机械通气的同时,照常应用支气管扩张药,大剂量糖皮质激素。当患者精神紧张,烦躁不安,可适量给予镇静剂。必要时用肌松剂。
 

哮喘患者由于气道阻力明显增加。一般先用低潮气量,低分钟通气量保证氧合,纠正低氧血症,但可允许高碳酸血症,以避免高通气引起的副作用(气胸,动态过度充气等)。目前尚无依据说明任何一种通气模式特别适合于重症哮喘,通气模式的选用主要依据患者能否同步触发呼吸机和气道压力的水平。若能触发呼吸机,同步性能好和气道高峰压50cmH20,则应在充分镇静下选用控制性定时通气或压力控制通气。近年来,发展了一些新的通气模式,如压力调控容量转换(PRVC),容量支持(VS),容量保证压力支持(VAPS),在保留了压力支持优点的同时,又提供了最小通气量的保证。

有的患者其内源性呼气终末正压较高外,导致呼气时小气道闭陷,可外加用低水平,呼气末正压(5~8cmH20)利于小气道开放。

(二)预后

哮喘的死亡率约为2/100000,死亡率的高低与患者的社会经济状况、医疗保障条件及既往病史有关。

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