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撰文/子非鱼（上海某医院医生） PD-1抗体、PD-L1抗体（笔者把它们统称为PD1抑制剂）等免疫治疗单抗，是近年来肿瘤治疗领域最炙手可热的重大突破，甚至连2018年度的诺贝尔生理学和医学奖都颁发给了它们。截止目前，已经有2个进口的PD-1抗体、3个国产的PD-1抗体在国内上市，业内人士普遍估计，今年还会有2个进口的PD-L1抗体、1个国产的PD-1抗体在国内上市——到2019年年底，中国内陆市场上，乐观估计，会有8个PD1抑制剂的抗癌药“各显神通”。 随着这么多PD1抑制剂在国内上市，适应症不断拓展，价格不断下降，各地逐步将其纳入医保（这方面财大气粗的深圳市做的最好），使用这类新型免疫治疗药物的病友越来越多——随之而来的，是关于这类药物科学合理使用相关的问题，也会越来越多：PD-1抗体和PD-L1抗体，有什么区别？这类药物常见的副作用是什么？如何预测这类药物的疗效？如何选择最佳的搭档？这类药物起效需要多久，一旦起效疗效能维持多久？一款PD1抑制剂耐药，是否可以换另一种试一试？哪里有免费的PD1抑制剂临床试验…… 这一系列问题，都是肿瘤病友们十分关心，并且和切身利益息息相关的重磅话题。今天，笔者要重点讨论的，是其中一个近期被学术界和国内外病友频繁提及的、最高频话题：PD1抑制剂抗癌，一旦起效，到底要使用多久，是否可以提前停药？——目前，通行的做法是，对于晚期癌症病友，药物如果起效，建议用满2年；对于根治性治疗结束，免疫治疗仅作为巩固治疗/辅助治疗的病友，一般建议用满1年。 1-2年的用药周期，患者面临的经济压力、副作用困扰和心理负担，是不容忽视的，既使目前在全世界来看，中国卖得最便宜的K药，一年17次，一次三万五千多元，一年初步算下来60万人民币。因此，国内外的科学家都在研究和尝试如何优化药物使用的时间和流程。今天，笔者和大家分享三项最启发性的重磅研究成果。 PD1起效慢？部分病友，一针起效！ 一直以来，PD1抑制剂单药有效率低、起效慢、毒副作用小、一旦起效疗效维持时间长，这几大特点，已经深入人心。然而，事实是否真是如此？今年3月，宾夕法尼亚大学的Tara C. Mitchell教授给出了一个截然相反的答案。 他们开展了一项创新性的新辅助治疗临床试验，入组的是穿刺活检证实的局部晚期恶性黑色瘤患者。治疗方案是这样安排的：先接受一次PD-1抗体治疗，3周后安排手术，手术后3周左右开始启动PD-1抗体巩固治疗——这是一种“PD1—手术—PD1”三明治式的综合疗法。29名患者入组了这项研究并且完成了治疗： 30%的患者，一针PD1就起效。入组的患者，在手术前均只接受过一次PD-1抗体治疗，然后就接受了手术，手术后完整切除肿瘤，由病理科医生独立判断疗效。相比于影像学上看到肿瘤大小的改变，病理科医生在显微镜下可以精细地观察癌细胞的形态并推测癌细胞的活力。入组的29名患者中，27人疗效得到了精确的评价，5名患者切下来的肿瘤组织中已经完全找不到癌细胞，另外3名患者残留的癌细胞比例低于10%——言外之意，30%的局部晚期恶性黑色瘤患者，一针PD-1抗体下去，已经取得了显著的疗效。这是有史以来，第一次国内外的科学家，用实锤的证据证实，对于免疫治疗的敏感人群，PD1抑制剂的疗效是惊人的，起效是迅速的。
“三明治”疗法初露锋芒，3年复发率低于40%：一针PD-1抗体下去，毕竟只有1/3的患者，疗效显著。因此，大多数的病友还得靠后续的手术以及手术后的PD-1抗体巩固治疗，三步走战略综合实施，最终来确保疗效。入组这项临床试验的29名病友，随访三年多，疾病复发率低于40%。也就是超过60%的患者，经过“三明治”疗法综合治疗后，一直处于无瘤状态，正常生活。
外周血中相关指标的变化，可以超早期预判疗效：PD-1抗体免疫治疗，起效的关键，是身体各处及肿瘤组织中预存的抗癌免疫细胞大量扩增并且迁移进入肿瘤病灶，克服肿瘤病灶内恶劣的环境，攻击癌细胞。肿瘤组织内部免疫细胞与形形色色的敌人进行战斗的具体情况，目前的医学技术手段，尚无法全面精细地了解。但是，有一个指标，可以较为准确且简便地获得，那就到底有多少有活性的免疫细胞在接受PD-1抗体治疗后得到了动员。同理，通过检测病人外周血中CD8、Ki67以及PD1阳性的T淋巴细胞的数量和比例，可以直观地反应出身体激活和调遣出来的免疫细胞的数量——在PD-1抗体治疗前和治疗后2周左右，分别检测外周血中上述指标，如果相应的T细胞明显增多，那么该患者有较大的概率免疫治疗会起效；如果基本没有变化，那么免疫治疗大概率会失败。
PD1治疗肿瘤完全缓解的病友：提前停药，“超长待机” 2017年，《临床肿瘤学》杂志曾经发表一项重磅的长期随访数据，汇总分析了105名接受PD-1抗体治疗不满2年，但已经实现肿瘤完全缓解的晚期恶性黑色瘤患者的临床结局。结果激动人心、鼓舞士气。
这105名患者，随访4年，依然有92名病友保持无瘤状态，疾病复发的病友不足15%。此外，更重要的是，这105名病友，有91名病友已经停止PD-1抗体治疗，其中的67名病友甚至在提前停药后未接受过其他任何治疗。 对于这67名PD-1抗体治疗实现肿瘤完全缓解，就提前停药，停药后不接受任何其他药物治疗，定期随访的病友，又进行了深度分析。首先，其中61名病友，一直保持无瘤状态，占比91%。其次，有两名病友，不幸死于其他疾病，1名病友死于心脏病发作，1名病友死于其他疾病。最后，有4名不幸的病友，的确出现了疾病复发，仅占6%——这4名病友，分别在停药5.6个月、8.5个月、22.8个月和37.3个月后出现疾病复发。肿瘤复发后，3人再次用回了PD-1抗体，均再次起效，二次使用疗效维持的时间最短的是4个月，最长的早已超过15个月。
晚期肾癌，PD1打打停停：牛刀小试 既然对于恶性黑色瘤、肾癌这样的免疫治疗敏感的实体瘤，PD1抑制剂其实起效较快，有效率较高，提前停药后万一不幸复发再次使用大概率还是会起效。那么，胆大心细的外国专家就开始设计新型的治疗流程了。 近日，美国克利夫兰肿瘤中心的Moshe C. Ornstein教授就提出了一种打打停停的新策略。他是这样安排的：晚期肾癌患者，首先接受PD-1抗体治疗4次，然后根据疗效进行分类。如果影像学评估治疗无效，自然要更换方案。如果治疗有效，但是肿瘤缩小的幅度不足10%，就按照原来说明书给定的传统方案治疗。如果治疗有效，且肿瘤缩小的幅度大于10%，直接停药；每隔3个月复查一次影像学片子，如果肿瘤保持稳定就一直停药，直到肿瘤大小反弹超过10%，就恢复用药；再次用药后，如果肿瘤又缩小了，缩小超过10%，安排再次停药，继续观察，直到万一肿瘤大小再次反弹超过10%——这样一种打打停停的策略，让人想起了毛主席的名言“敌进我退，敌驻我扰，敌疲我打，敌退我追”，异曲同工也。 那么，这个新策略到底是否靠谱。一共14名患者入组了这项创新性疗法的临床试验，其中5名患者达到了最初的打打停停策略的标准（也就是PD1治疗4次后，肿瘤缩小幅度超过了10%），全部听从专家组的意见，接受了打打停停的安排。随访观察1年后，只有1位病友出现了肿瘤反弹，恢复用药，其他4名病友打了4次PD-1抗体肿瘤缩小并果断停药后一直保持疾病稳定状态，没有出现肿瘤反弹——这样一个结果，还是鼓舞人心的。
不过，这项临床试验被迫提前终止，因为欧美国家已经批准PD-1抗体联合伊匹木单抗，或者PD1抑制剂联合阿昔替尼，作为晚期肾癌的首选治疗；再让病友单独接受PD1抑制剂，就不太人道了，伦理委员会不同意了——说白了，再要试，也应该是联合治疗打打停停了，不能再尝试单药打打停停了。 |
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