PD1抗癌一旦起效，到底何时停药？（2）

先插播一个重磅新闻：昨天，中国食品药品监督管理局（CFDA）网站显示，上海君实公司生产的PD-1抗体已经提交了上市申请。昨天晚间，君实公司的官方网站也证实了这个喜讯。截止目前，已经有2个进口的PD-1抗体（O药和K药）、2个国产的PD-1抗体（信达公司生产的信迪单抗，君实公司生产的PD-1抗体）向CFDA递交了在我国大陆地区正式上市的申请。

按照业内普遍估计：今年中下旬，将会有PD-1抗体正式在我国大陆地区上市和销售。而且，君实公司董事长在接受中央电视台采访时，曾经郑重承诺：该公司的PD-1抗体如果顺利上市，将大幅度降价，比如一万块钱一个月左右等，“做中国老百姓用得起的好药”。PD-1抗体在中国上市的脚步越来越近了，贝塔博士写了那么多关于PD-1抑制剂合理使用的科普文章，即将惠及更多的人群，想想真是激动。

言归正传，PD-1抗体治疗晚期肿瘤病人，如果有幸药物起效了，到底何时能停药。昨天，贝塔医生已经发布了第一篇：PD1抗癌一旦起效，到底何时停药？（1）。第一篇文章的核心结论是：使用PD-1抑制剂过程中，肿瘤尚未发生进展，病友自己由于药物副作用不能耐受等原因而提前停药，PD-1抑制剂治疗的有效率以及病友的生存期，似乎不打折扣。

然而，昨天的4大项临床试验的数据，均为回顾性数据，证据级别较低。今天，贝塔博士和大家分享一个前瞻性设计的临床试验数据，该研究结果发表在2017年12月的JCO杂志上。

这是一项入组了655名晚期恶性黑色素瘤患者的大型I期临床试验，在该临床试验进行过程中，曾经修改过试验方案。最初的试验设计是，所有患者只要疾病不进展、副作用能耐受，都要治疗满2年。修改后的方案是：接受PD-1抗体治疗时间超过半年，肿瘤已经达到完全缓解，达到完全缓解后至少又接受过2次PD-1抗体巩固治疗的病友，可以提前停药。

655名志愿者接受PD-1治疗，中位随访时间长达43个月：105名（16%）患者达到了肿瘤完全缓解，也就是说全身的肿瘤完全消失，拍片子看不见了。PD-1抗体单独使用，就可以让16%的晚期恶性黑色素瘤患者，肿瘤完全消失，堪称辉煌战绩。

不过，PD-1抗体起效是比较慢的。达到肿瘤缩小超过30%的疗效，平均需要3个月；达到肿瘤完全消失的程度，平均需要12个月；当然也有部分病友三四个月就达到肿瘤完全消失的，但毕竟是少数。下图是各位病友达到客观缓解（肿瘤缩小超过30%）、达到肿瘤完全缓解的所需时间的示意图：

105名达到了完全缓解的病友，随访了三四年以后，他们的结局是这样的：截止去年底，依然有92名病友维持着无瘤状态，占比87.6%。截止到去年底，已经有91名患者停药了，其中有67名患者，停用PD-1抗体后，未再接受过任何治疗。

这67名“勇士”，他们的结局是这样的：有61名病友，目前依然维持无瘤状态，健康生活，占比91%；有2名病友不幸去世，但都和肿瘤复发进展无关，1人是心脏病发作、1人是意外事故；另外有4名病友出现了疾病复发，分别在停药5.6个月、8.5个月、22.8个月和37.3个月后出现的疾病复发——这4名不幸的病友，有3名病友疾病复发后再次恢复了PD-1抗体治疗。第一位病友恢复PD-1抗体治疗后，又管用了4个月，然后疾病再次进展，主管医生换了其他治疗方案，目前正在积极治疗中；第二位病友恢复PD-1抗体治疗后，再次显示神奇的疗效，目前疗效已经维持了15个月；第三位病友恢复PD-1抗体治疗后，管用了9个月，疾病再次进展，不幸去世。

此外，这样研究还发现了一个有趣的规律：根据肿瘤的大小以及PD-L1的表达，可以很好地预测PD-1抗体的疗效。655名患者中，有495名患者检测了PD-L1表达同时测量了肿瘤的大小。根据病人PD-L1表达情况，可以分为2类：PD-L1阳性、PD-L1阴性。根据病人肿瘤直径大小，可以分为3类：直径小于5cm、直径在5-10厘米之间、直径大于10cm。综合这两个指标，就可以把所有患者分成6类：（1）PD-L1阳性、直径小于5cm；（2）PD-L1阳性、直径5-10cm之间……（6）PD-L1阴性、直径大于10cm。

分别统计这6类人群接受PD-1抗体治疗后，肿瘤完全缓解、部分缓解的比例，发现差别显著。其中疗效最棒的一组，也就是第（1），完全缓解率42.7%、有效率66.7%；疗效最差的一组，完全缓解率1.9%，有效率18.5%——两组之间，完全缓解率，差20多倍！

下期预告：本期的数据，是一个前瞻性设计的临床试验的长期随访结果。对于PD-1抗体治疗后疗效超级棒（达到了肿瘤完全消失的地步）的病友，用药半年以上，酌情停药，看来是安全的。90%左右的病友，疗效长期维持，极个别出现复发的病友，再次使用PD-1抗体，多多少少都会再次起效。此外，本期分享的研究提示我们综合肿瘤的大小和PD-L1的表达，可以很好的预测，到底哪些病友可以达到肿瘤完全缓解。

下一期，贝塔博士将对目前唯一一个前瞻性设计、随机对照的、探讨PD-1抗体停药时间的临床试验（checkmate-153）进行独家点评和解读，同时给出贝塔博士对于PD-1治疗起效的病友，到底如何选择停药时间的个人观点，敬请期待。

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