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口服药物瑞戈非尼和呋喹替尼已在中国大陆上市，为晚期肠癌的三线治疗带来了新的选择，TAS-102的应用还仅限于临床试验。TAS-102的不良反应主要表现为骨髓抑制，而高血压和手足综合征是瑞戈非尼和呋喹替尼共有的不良反应，但高血压临床可控，而且高血压也是疗效的预测指标，相较而言，呋喹替尼的手足皮肤反应较轻，患者耐受性更好。临床实践中，医生应根据患者和疾病的具体特征以及药物的不良反应特点，做出合适的治疗选择。 江苏省肿瘤医院内科 浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长，肿瘤内科主任 南昌大学第一附属医院肿瘤科科主任 朱梁军教授：目前瑞戈非尼和呋喹替尼在我们中国大陆已经上市，相信两位讨论嘉宾和我一样，在临床中都有一定的使用经验。接下来我们就来讨论一下，这两个药物在临床使用中分别有什么样的特点？以及对于观看节目的尚未使用过这类药物的临床医生来说，在治疗过程中有哪些是特别需要我们注意的？首先就由我来抛砖引玉，接下来再有请两位教授来做进一步的精彩分析。 瑞戈非尼是最先在中国上市的，当时其批的适应证就是晚期肠癌三线的治疗，以及肝癌和GIST二线的治疗，这个是在美国NCCN批准的。在我们一开始临床应用的时候，按照推荐的160mg使用，很多病人的副作用相对还是比较大的。尤其是手足综合征，有一些病人还有高血压以及肝功能的损伤。在我的印象中有几个病人应用以后黄疸的升高超过了正常的2倍以上，甚至有的病人能到50以上的，使我们不得不把这个药物给停下来。 同时手足综合征也比较严重，所以在临床实践上，让我们不得不把剂量往下降，降到120mg，甚至有的时候要降到80mg。正像刚才熊教授所讲的，在跟TAS-102做对比的时候，都把瑞戈非尼从160mg降到80mg，在跟安慰剂做对照的时候，认为到了80mg的时候，可能跟安慰剂对照组相比较而言，能够有比较好的临床适应性的治疗的疗效。 去年9月份呋喹替尼上市以后，我们很多病人也用了，那么我们非常欣喜地看到，它这一方面的毒副反应是明显要轻于瑞戈非尼，尤其是在手足综合征，在肝脏功能的损伤以及骨髓功能的抑制方面，血小板下降方面也具有明显的优势。刚才熊教授也谈到它的副作用里面有比较明显的高血压症状。从这个数据里面我们也可以看到，它的高血压副作用占比还是比较高的。那么在晚期肠癌治疗，包括全程管理的临床实践当中，我们现在都有这样一个理念，抗血管生成的药物，不管是大分子的，像贝伐珠单抗，还是小分子TKI药物，血压升高虽然是它的副作用，但同时也是疗效的一个预测指标。 血压的升高可能会带来病人疗效的增加，相对来说这种血压的升高，我们处理、控制起来相对还是比较容易的。对于TAS-102这个药，在我们国家，我们也看到，除了这一些我们所常见的副作用以外，更多的是因为它是一个化疗药，还有一些骨髓抑制作用，相对来说比瑞戈非尼和呋喹替尼要更加明显一点。 接下来我们想听听两位教授在临床应用上对这两个药物各自有什么样的经验跟体会？ 潘宏铭教授：应该来说大家对瑞戈非尼以及呋喹替尼在临床上应用可能已经有比较多的体会，TAS-102因为在中国还没上市，所以主要的经验来自于临床试验。我们参加了TERRA研究，所以对TAS-102的情况还是比较了解。主要的副反应就是刚才熊教授也谈到了，是一些骨髓抑制的副反应。选择这些药物的时候，我觉得既往一线、二线治疗的时候，一些病人的疗效以及副反应的特征，我们要作为参考。如果既往化疗当中，骨髓抑制非常明显、对化疗耐受性比较差，这样的病人使用TAS-102肯定也不是太合适。如果是既往治疗过程当中，比如卡培他滨用了之后，手足综合征很厉害，西妥昔单抗用了之后皮肤反应很厉害，可能我们用瑞戈非尼、呋喹替尼的反应也会大一些。当然还有一些情况，比如说有血管事件或者是栓塞事件的这种状态下，使用抗血管生成药物的风险相应会增加一些。所以我们都要根据3种药物的特点去进行选择。确实我们从CONCUR研究、CORRECT研究以及呋喹替尼的FRESCO研究去分析药物的副反应的话，尽管互相之间不可比，因为是不同的研究，但是确实3、4级高血压的话，呋喹替尼稍高于瑞戈非尼。但是我们也看到腹泻发生率、对肝功能的影响、以及手足皮肤反应，确实是瑞戈非尼更明显一些。那么瑞戈非尼我们现在在使用过程当中，以及专家讨论的一些共识当中，确实看到有些病人直接用160mg是不可行的，就是说年龄比较大的，或者是胃肠道功能不足，本身有腹泻的这种病人，在既往的治疗过程当中，皮肤手足反应还没有恢复到0级、1级的病人，这个时候去用的话，确实是会有病人不能耐受的情况，他觉得副反应太大，不想治疗，那么PFS、OS都是不可能有明显的延长。所以我们治疗的时候还是要根据病人的情况对剂量进行调整。当然无论是呋喹替尼还是瑞戈非尼，在使用过程当中如果出现3、4级副反应的时候，要进行相应的剂量调整。TAS-102骨髓抑制明显一些，在临床试验当中，真正获益比较好的是哪些患者？也是全身状况比较好，0分、1分的患者，或者是虽然有转移，但是比较小的淋巴结转移，这种病人的获益会好一些。如果是有腹水、胸水、肝脏内广泛转移，瘤负荷也比较大，那么单药化疗的有效率也不是很好。瑞戈非尼和呋喹替尼这两个研究项目我们也都参加了，也看到病人的全身状况非常重要，瘤负荷小一些或者是既往一线治疗、二线治疗当中，PFS时间比较长的那些病人，或者是从抗血管生成治疗当中获益比较好的那些病人，基本不管用过，还是没有用过抗血管生成药物，用了这类药物的时候，相对来说生存期也会更长一些。所以在实际使用当中，我们有3种药物可以选择，但还是要根据病人的一些情况来进行针对性的选择，在治疗过程当中还要根据副反应的严重程度，可控还是不可控进行调整。 朱梁军教授：好，非常感谢潘教授给我们带来的临床经验的分享，他把这3个药物从具体适应证，对不良反应的控制以及一些优选人群都做了很好的阐述。 下面我们有请熊教授再来谈谈你在工作中，具体临床实践上对这三个药的分析跟掌握。 熊建萍教授：好，谢谢。潘教授说的非常有理，又非常全面，我几乎都不要再说了。作为一位临床医生确实也算是很有幸，在结直肠癌的三线治疗中，这三种药物我也都用过，也正像潘教授说的TAS-102我们也参加了临床试验，当然没有入组那么多 —— 7个病人，但在我的印象中，这7个病人的使用情况并不是那么理想。那么要我来谈谈对于三线治疗结直肠癌有什么体会？我想其实潘教授刚才也说到了，病人的PS评分非常的重要，还有病人的瘤体负荷，这也非常重要。当然我们作为临床医生都会看到，所有的药物的治疗，患者PS评分始终是选择药物，或者预测、判断预后的一个最重要的因素。 所以我会建议，包括我自己会在比较早时间来选择这样的口服药作为结直肠癌的三线治疗，这是第一点。第二，这三个选哪一个最好？我也非常同意前面两位教授都说到的，这三个药物各有千秋，但同时都是经过临床研究的数据告诉我们是能够获益，但我自己更看好，我真的还是比较看好呋喹替尼。为什么这样说？首先TAS-102作为一个化疗药，我们的病人一线、二线都是标准的化疗，所以毒性是相同的，这种额外增加的相同毒性，可能给病人的耐受会带来一些问题。关于瑞戈非尼，刚才大家都说到，它的剂量的选择，目前都不是特别的清晰，疗效方面它没有更多的优势，特别是像肝功能这样的毒性，有的时候难以控制，难以逆转，所以这是它一个很大的缺陷。呋喹替尼的优势就在于高血压毒性即使是有，便于控制、容易控制，而高血压可能又是疗效有利的一方面，所以跟病人的沟通依从性就会比较好，这可能会更利于患者接受。 朱梁军教授：非常感谢熊建萍教授和潘宏铭教授对这三个药物的比较，也各自谈了自己的经验体会。实际上从两位教授刚才的经验分享里面，我们也可以看到，对于晚期肠癌，尤其到了三线治疗，总是围绕着患者的特征、治疗的特征、肿瘤的特征三个方面来为患者制定综合治疗的措施。我们也很欣喜地看到这几个新药的上市，使转移性晚期结直肠癌三线治疗的困境也得到了一定的突破。如今我们中国的患者也不再面临无药可用的窘境，医生也可以开始考虑如何为患者选择最适宜的，能给患者带来最大获益的药物。瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼在刚才两位教授所讲的一些关键性的临床研究中表现都非常好，都给患者的生存时间延长带来很大的帮助。同时在真实世界的临床实践中，也都有很多患者已经接受了瑞戈非尼和呋喹替尼治疗。对于这些用药的经验，刚才两位教授所谈的也十分的宝贵，有很大的参考的价值。我们也期待在新的一年，国内外的指南推荐方面会有一些新的更新。相信随着临床研究的推进，真实世界里治疗经验的不断积累，转移性结直肠癌三线治疗的局势可能会日渐明朗，最终是否真的出现目前我们所讲的“三足鼎立”的这种局面我们还是要拭目以待。 非常感谢潘宏铭教授、熊建萍教授的分享，感谢大家的观看，再见。 |
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