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*仅供医学专业人士阅读参考 5月份MET优秀病例精粹~ “MET胜例在沃——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃替尼治疗优秀病例征集活动”旨在提高临床医生对MET通路异常的认识，推动罕见突变肿瘤的规范化诊疗，自2022年1月推出以来，吸引了来自全国各地的肿瘤科医生的积极参与。 在5月份，共7个优秀病例入选并发布在医学界肿瘤频道，分别由浙江大学医学院附属第一医院沈茜教授、河南省肿瘤医院穆晓倩教授、广东省人民医院徐崇锐教授、南昌大学第二附属医院徐华教授、西安交通大学第一附属医院庞亚梅教授、中国科学院大学宁波华美医院应骏教授、陆军特色医学中心大坪医院冯燕教授提供。 那么这些病例对于临床上MET精准诊疗具有怎样的启示？作为我国目前唯一可及的高选择性MET抑制剂，赛沃替尼在临床实践中的表现如何？对此，“医学界”特邀中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授对这些病例进行了总结和点评，以吸取临床经验，并促进MET规范化诊疗。  病例精彩内容回顾 病例1：64岁女性EGFR 21号外显子L858R突变肺腺癌伴脑转移（cT2N0M1c，ⅣB期）患者。其一线迈华替尼、二线培美曲塞+铂类化疗、三线阿美替尼联合贝伐珠单抗治疗失败后，基因检测出MET扩增，于是患者参加临床试验接受谷美替尼治疗，并在试验终止治疗后，改用赛沃替尼，同时加用伏美替尼进行双靶治疗。治疗期间肺部原发灶缩小，肿瘤标志物下降，目前该患者已接受双靶治疗约10个月，仍在持续获益中。（点击查看病例全文） 病例2：55岁男性，确诊为原发性非小细胞肺癌（NSCLC）伴脑转移（cT2N3M1 IV期），基因检测结果显示MET扩增。患者一线采用培美曲塞+卡铂+卡瑞利珠单抗方案治疗3个月；二线采用赛沃替尼600mg qd po治疗1个月后，肺部和脑部病灶疗效评估均达到部分缓解（PR），并维持至今，目前已获得8个月的无进展生存期（PFS）。（点击查看病例全文） 病例3：67岁男性患者，体力状况（PS）评分为1分，术后诊断为右下肺腺癌（cT3N2M1b，IVA期），且存在EGFR 19号外显子缺失突变（19del+）。其一线治疗使用吉非替尼，之后疾病进展（PD）并发生软脑膜转移。由于基因检测显示MET扩增，患者从21年207月开始使用奥希替尼80mg+赛沃替尼600mg二线治疗，治疗后头痛头晕症状好转，疗效评价为PR。目前该患者病情维持稳定，仍在持续用药。（点击查看病例全文） 病例4：60岁女性EGFR 19del+肺腺癌（IVB期，cT4N2M1c）患者，奥希替尼一线治疗进展后出现MET扩增。患者从年20209月开始接受奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg二线治疗，一个月后疗效评估为PR，并从11月开始将赛沃替尼剂量减半，至21年207月PD时，PFS为10个月。随后，患者重新使用赛沃替尼400mg治疗，并获得疾病稳定（SD）。目前患者已接受双靶治疗20个月。（点击查看病例全文） 病例5：59岁男性，确诊“右肺腺癌(T4N3M1a，IVA期)，伴纵隔淋巴结、右侧胸膜转移并右侧胸腔积液”，且合并基础疾病较多，基因检测结果显示MET14号外显子跳跃突变和PD-L1高表达，给予赛沃替尼600mg qd治疗，肿瘤一度达到PR，目前维持病情稳定已达10个月。（点击查看病例全文） 病例6：76岁IV期右肺腺癌患者，基因检测显示MET14号外显子跳跃突变，由于当时国内尚无高选择性MET抑制剂获批上市，因此采用多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼治疗。随着21年206月赛沃替尼在国内获批用于MET14号外显子跳跃突变NSCLC，其从21年208月换用赛沃替尼600mg qd po治疗，并获得PR。目前该患者已使用赛沃替尼约10个月，并维持PR。（点击查看病例全文） 病例7：72岁左肺鳞癌（T4N0M0，IIIA期）患者，基因检测结果显示MET14号外显子跳跃突变。经赛沃替尼400mg QD（患者体重=50Kg）治疗后，患者肿瘤获得PR，并且在最近一次随访时仍维持PR。目前该患者已经用药近10月，仍在持续获益中。（点击查看病例全文） 李峻岭教授总结点评 李峻岭教授指出，2022年5月“MET胜例在沃”发布的7个优秀病例中，包括MET14号外显子跳跃突变和继发MET扩增，肺腺癌以及肺鳞癌，且部分病例存在高龄、脑转移、基础疾病多、体力状况差等对预后不利的因素，充分反映了临床上MET通路异常病例的复杂性。 “经以赛沃替尼为基础的方案治疗后，这些病例均获得了较好的效果，远远超出预期，也高于历史数据，包括PFS和生活质量改善，而且总体耐受性良好。”李峻岭教授表示，“这些病例提供了赛沃替尼在真实世界临床实践中应用的数据，也是对临床研究数据的补充，体现了赛沃替尼治疗在MET通路异常患者中较好的疗效和安全性。” 1.MET检测级别不断提高，临床医生应加强重视 MET通路异常的主要形式包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达等。李峻岭教授指出，近年来，随着大家认识的不断嘉盛，MET通路异常诊疗越来越受关注。而精准治疗的前提是精准检测，只有发现MET通路异常的病例后，才能更好地进行药物治疗，因此临床上对MET通路异常检测越来越重视。 李峻岭教授介绍，在最新发布的2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南[1]中，MET14号外显子跳跃突变由2021版指南中的II级推荐上升到了I级推荐，充分体现了整个行业学会对于MET14号外显子跳跃突变检测重视程度的提升。 2.无论组织类型，MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者均可从赛沃替尼治疗中获益 凭借在II期临床研究中取得的积极结果，赛沃替尼于21年20成为国内首个获批用于MET14号外显子跳跃突变的靶向药，并自此打开了国内MET靶向治疗的新局面。 数据[2,3]显示，赛沃替尼治疗的生存获益明显，总人群中位总生存期（OS）达12.5个月，中位PFS为6.9个月，客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，且起效非常迅速，中位起效时间（TTR）仅为1.4个月。而且，赛沃替尼在不同组织类型NSCLC中显示出一致的获益。其中肺肉瘤样癌（PSC）人群中位OS达到10.6个月，中位PFS为5.5个月，ORR为50%，DCR为90%；其他NSCLC亚型（包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌等）人群的中位OS为17.3个月，中位PFS为7.0个月，ORR为54.8%，DCR为92.9%。 上述病例5和6为肺腺癌患者，病例7则为肺鳞癌患者，均存在MET14号外显子跳跃突变，经赛沃替尼治疗都获得了＞10个月的PFS，进一步验证了赛沃替尼在不同组织类型NSCLC中的显著获益。“无论肺腺癌还是肺鳞癌，不同组织类型的MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者均可从赛沃替尼治疗中获益。”李峻岭教授谈道。 3.赛沃替尼脑穿透能力强，为脑转移患者保驾护航 由于赛沃替尼不是P-糖蛋白底物，理论上不易被血脑屏障外排泵排出，能够维持脑内的药物浓度，这为赛沃替尼用于临床脑转移患者奠定了理论基础。同时，临床研究[2,4]也发现，赛沃替尼具有足够的脑穿透能力，不论肺癌患者是否存在脑转移，赛沃替尼均展示出了良好的肿瘤缓解和疾病控制，且生存获益显著。 上述病例1和病例2伴有脑转移，病例3伴有软脑膜转移，经以赛沃替尼为基础的方案治疗后，症状好转，脑部病灶明显缩小，且疗效持久。“赛沃替尼具有很强的入脑效果，为颅内转移，包括令大家头疼且非常麻烦的脑膜转移患者，提供了一个高效的治疗选择。”李峻岭教授指出。 4.赛沃替尼能够为MET扩增肺癌患者带来明显获益，应用前景广阔 “赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变的疗效确切、安全性良好，并且在颅内转移、经治以及整体状况较差的患者中均具有不错的效果。”李俊岭教授表示。与此同时，随着针对EGFR、ALK等驱动基因突变的靶向药物的广泛使用，临床上由于继发MET扩增而导致耐药的患者将越来越多。 TATTON研究[4]、ORCHARD研究[5]已经证实了赛沃替尼联合EGFR-TKI双靶治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增的初步疗效。上述病例1-4均为MET扩增的肺癌患者，且之前已接受过化疗、靶向治疗或免疫联合治疗等多种治疗方案，但经赛沃替尼方案治疗后均能够有效克服耐药，获益持久，进一步验证了临床实际中赛沃替尼用于MET扩增的有效性。 “对于MET扩增耐药的患者，赛沃替尼联合用药，确实可以给患者带来很好的获益，其具有广阔的应用前景。”李俊岭教授表示，以往临床上对MET扩增的患者并没有很好的治疗方法，而赛沃替尼的上市为这些患者提供了一个非常好的治疗手段和工具，能够带来显著的获益。 最后，李峻岭教授提醒道，在肺癌的治疗过程中，在当前治疗手段效果不佳时，临床医生不要轻言放弃，而是要考虑到是否存在MET14号外显子跳跃突变、MET扩增等情况，提高对MET靶点检测的重视，使更多患者有机会从赛沃替尼精准靶向治疗中获益。
李峻岭 教授
参考文献： [1]2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南. [2]Lu S,Fang J,Li X,et al.Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study[J].Lancet Respir Med.2021;9(10):1154-1164. [3]Lu S et al.(2022)Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations(METex14+)NSCLC.ELCC 2022,2MO. [4]Lecia V Sequist,Ji-Youn Han,et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive,MET-amplified,non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors:interim results from a multicentre,open-label,phase 1b study[J].Lancet Oncol.2020;21(3):373-386. [5]Sequist L V,Han J Y,Ahn M J,et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive,MET-amplified,non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors:interim results from a multicentre,open-label,phase 1b study[J].The Lancet Oncology,2020,21(3):373-386.
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