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作者：Akul Singhania, Christine M. Graham, Leona Gabryšová, Lúcia Moreira-Teixeira, Evangelos Stavropoulos, Jonathan M. Pitt, Probir Chakravarty, Annika Warnatsch, William J. Branchett, Laura Conejero, Jing-Wen Lin, Sophia Davidson, Mark S. Wilson, Gregory Bancroft, Jean Langhorne, Eva Frickel, Abdul K. Sesay, Simon L. Priestnall, Eleanor Herbert, Marianna Ioannou, Qian Wang, Ian R. Humphreys, Jonathan Dodd, Peter J. M. Openshaw, Katrin D. Mayer-Barber, Dragana Jankovic, Alan Sher, Clare M. Lloyd, Nicole Baldwin, Damien Chaussabel, Venizelos Papayannopoulos, Andreas Wack, Jacques F. Banchereau, Virginia M. Pascual, Anne O’Garra Nature Communications 2019/06/28 摘要：Understanding how immune challenges elicit different responses is critical for diagnosing and deciphering immune regulation. Using a modular strategy to interpret the complex transcriptional host response in mouse models of infection and inflammation, we show a breadth of immune responses in the lung. Lung immune signatures are dominated by either IFN-γ and IFN-inducible, IL-17-induced neutrophil- or allergy-associated gene expression. Type I IFN and IFN-γ-inducible, but not IL-17- or allergy-associated signatures, are preserved in the blood. While IL-17-associated genes identified in lung are detected in blood, the allergy signature is only detectable in blood CD4+ effector cells. Type I IFN-inducible genes are abrogated in the absence of IFN-γ signaling and decrease in the absence of IFNAR signaling, both independently contributing to the regulation of granulocyte responses and pathology during Toxoplasma gondii infection. Our framework provides an ideal tool for comparative analyses of transcriptional signatures contributing to protection or pathogenesis in disease. 小鼠是科学实验室中最为常见的模型。一般情况下，实验小鼠最终都难逃一死。如今，科学家开发了一个涵盖10种疾病模型的小鼠基因活动的深度数据库，该数据库可以显著减少全球小鼠的使用。 该研究发表在Nature Communications杂志上，并可通过在线应用程序获得。这个数据库涵盖了超过4.5万个基因，还能在患有十种不同疾病的小鼠血液中显示出每种小鼠基因的活性。 DOI：10.1038/s41467-019-10601-6 十年坎坷，从过时到机遇 这个数据库项目始于2009年开始采样，并计划在2015年通过微阵列的技术对肺和血液样本中的基因活性进行检测分析。然而，由于试剂和设备的原因项目一度陷入了停滞。此时，正值RNA-Seq技术上市。这种技术为量化基因活性提供了一种更好的方法，解决了研究人员苦于寻求其他检测方法的困境，数据库项目也从2016年底开始重新推进。至 2018年，该研究团队已经拥有了所需的所有测序数据。 Anne O'Garra博士 图片来源：Francis Crick Institute 在收集了大量的数据后，研究团队在生物信息学博士后Akul Singhania的带领下建了一个个“模块”。他们利用先进的生物信息学技术，将数千个基因和数百万个数据点聚集成一个可视化形式。此外研究人员还创建了相关应用程序，让所有人都可以访问这些数据。 基因活动与身体免疫反应 任何免疫反应都涉及数千个基因。基因活动可以向我们展示身体对感染和过敏原的反应。而基因需要将其DNA转录成RNA才能发挥功能，因此分析RNA可以揭示每个基因在感染或过敏原刺激后的活跃程度。在数据库项目过程中，研究人员分析了与这些疾病相关的基因特征，以帮助理解免疫反应，并用数据库模块代表共同调节的基因簇，用以注释它们的功能和已知的生理作用。 例如，在38个肺模块中，有一个模块与过敏有关，仅在过敏模型中可见，它包含100多个基因。另一个模块与T细胞有关，包含200多个基因。通过对肺组织和血液进行测序，我们可以看到血液中的免疫反应如何反映肺部的局部反应，反之亦然。 对于大多数疾病而言，医生实际上都无法获得肺部组织样本，而这个方法能够帮助我们从血液的遗传学特征中找到线索。通过数据库，研究人员能够查找与小鼠肺部和血液感染中的病原共同体相关的基因活性。像是弓形虫、流感病毒、呼吸道合胞病毒、白色念珠菌、屋尘螨等。 此外研究人员在肺中发现了一系列广泛的免疫反应，其中离散的模块由与I型或II型干扰素、IL-17或过敏反应相关的基因控制。已知I型干扰素对病毒的反应是释放，而II型干扰素（IFN-γ）激活吞噬细胞杀死细胞内病原体，IL-17吸引中性粒细胞引起早期炎症性免疫反应。有趣的是，干扰素基因特征在血液模块中与肺相似，但IL-17和过敏反应则不然。 I型或II型IFN信号在模块内基因的表达 结语 如果这一应用程序能够得到推广，那将为无数小白鼠带来希望，同时也减少了实验室运营成本，提高了检测的精准性。 |
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