与毒共舞，蝙蝠是如何做到的呢？

作者：细胞中心白泽

来源：上海细胞治疗工程技术研究中心

一场席卷全国甚至全球的疫情，让民间称为“会飞的老鼠”的蝙蝠成为了每一个人谈之色变的话题，这不是蝙蝠第一次与冠状病毒挂勾，几次大规模的疫情元凶都指向了它，到底这种生物有什么神奇之处，可以与这么多病毒“和谐共处”呢？

蝙蝠是大型翼手目动物的成员，是一类真正有飞翔能力的哺乳动物，常生活栖息于山洞、岩壁、树洞或建筑缝隙等处。研究表明，蝙蝠似乎比其他哺乳动物带有更多的人畜共患病毒，而且没有明显的致病现象。对于人类病原体，例如亨尼巴病毒（尼帕病毒Nipah和亨德拉病毒Hendra病毒），冠状病毒（严重急性呼吸道综合症[SARS]和中东呼吸综合症[MERS]冠状病毒）和丝状病毒（马尔堡病毒[MARV]），它们在蝙蝠身上无症状感染，但是会在人类和非人类灵长类动物中引起严重且通常是致命的系统性疾病。为什么这么多对人类致命的病毒，蝙蝠能够与其安然相处呢？

蝙蝠带有多少病毒？

研究显示一只蝙蝠可带有接近100种病毒，当中超过60种为人畜共通传染病，可直接或间接传人。蝙蝠的可传人病毒除了冠状病毒（Coronavirus），还有汉坦病（Hantavirus）、狂犬病毒（Rabies virus）、丽沙病毒（Lyssavirus；另一狂犬病）、亨尼巴病毒（Henipavirus）、伊波拉病毒（Ebola）、马尔堡病毒（Marburg virus）等等。

为何蝙蝠可以携带这么多种病毒而不

发病呢？

蝙蝠带有这么多病毒是物种演化、适者生存的结果。

蝙蝠是唯一懂得飞行的哺乳类动物，飞行本身就是需要消耗大量能量的活动，而蝙蝠比鸟类飞得更为吃力，因此蝙蝠是运动量极高的动物。在这种高耗能的飞行运动中蝙蝠能够维持体温在40℃，这种温度条件下大大抑制了病毒的复制。

此外，独特的免疫系统也是蝙蝠抵御病毒的一个武器。科学家发现，当从事大量高强度运动时，细胞内会产生可损害基因（DNA）的化学物质，形成DNA碎片。在一般哺乳类动物中，免疫系统会误以为这些DNA碎片是外来入侵细菌或病毒，对之发动攻击剿灭。由于蝙蝠必须运动极多，为了防止免疫系统将自己身体弄垮，因此蝙蝠演化出较为温和的免疫系统，不会攻击自己的DNA碎片，同时也和病毒达成了和平共处。

这解释了，为什么蝙蝠会带有这么多种病毒，本身却不受病毒影响。

刚刚说到，蝙蝠的免疫系统更为温和，不会为对抗病毒而将自己身体弄垮，接下来我们具体看看蝙蝠的免疫系统有什么特征，使其能够在这么多病毒感染情况下存活。

蝙蝠的抗病毒免疫反应有什么特征？

科学家通过对一种名为翼手龙蝙蝠的基因组和其他有限的几种蝙蝠基因组研究发现下面两大类免疫基因很有特性：自然杀伤细胞（NK）受体和I型干扰素（IFN）。蝙蝠基因组中不存在经典的NK细胞受体，尽管在转录组研究中也发现了少量受体。另外，蝙蝠与人之间的I型干扰素存在显著差异，尽管差异的确切性质仍不清楚。

一篇2018年Cell的文章中的研究表明，果蝠中存在独特的KLRC（NKG2）和 KLRD（CD94）基因家族的大量扩增，从而导致蝙蝠NK细胞中信号平衡导向整体的抑制状态。与NK细胞受体大量扩增相匹配的是MHC-I型配体的大量扩增。除此之外，还有I型干扰素基因位点的大量扩增和多样化。IFN-ω亚家族对此扩增起最大作用，其在病毒感染后被诱导并显示出抗病毒活性。

所有这些特征塑造了蝙蝠的独特生物学，并表明其存在用于控制病毒感染的独特免疫调节机制。

果蝠中多样性的干扰素及抗病毒特性

图1.IFN作用机制

什么是干扰素？

干扰素（Interferon，IFN）是动物细胞应对病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的糖蛋白。细胞感染病毒后分泌的干扰素能够与周围未感染的细胞上的相关受体结合，促使这些细胞合成抗病毒蛋白防止进一步的感染，从而起到抗病毒的作用。

I型干扰素

蝙蝠具有更强的病毒感染耐受性，是通过最小化促炎症因子作用以减少对机体造成的损伤。

I型IFN在病毒感染早期就被诱导表达，然后它再诱导那些依靠干扰素激活的其他免疫效应因子基因的表达。

在对埃及果蝠的研究中，研究者发现，其IFN-ω4 显示出明显的抗病毒效应，但是体外研究表明其抗病毒能力不如IFN-β，因此IFN-ω4更像是诱导了独特的ISG（干扰素激活基因）特征图谱，在有效抵抗不同病毒的同时诱导更低水平的免疫反应效应因子，使得免疫反应更可控。而在不同蝙蝠类型中都发现，面对不同的病毒感染其诱导产生的IFN表型特征不一样，比如在面对仙台病毒的时候更多地会诱导出IFN-α和IFN-β。而干扰素反应的强度和性质决定了对宿主产生的影响是有害的还是有益的。

所以简单总结便是：蝙蝠面对不同的病毒感染会快速表达出不同类型的干扰素以及由该干扰素调控的免疫反应，实现有效控制病毒的温和免疫反应。

果蝠独特的NK细胞受体作用

图2.NK细胞杀灭癌细胞

NK细胞受体是蝙蝠中另一个跟其他哺乳类动物差异较大的免疫基因。自然杀伤细胞（NK）是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。NK细胞是先天免疫中抗病毒反应的重要组成部分，并与病毒感染的存活相关。

在多种蝙蝠中NK细胞受体显示出独特的组织、结构以及复杂的信号传导，都指向蝙蝠对病毒感染的免疫适应和耐受性，蝙蝠体内的NK细胞受体选择较弱的细胞因子诱导剂，因此减轻自身炎症反应。

在哺乳动物中同时具有抑制域和激活域的NK细胞受体是罕见的。蝙蝠中大多数CD94和NKG2基因在外周血单个核细胞和次级淋巴器官中低水平表达。同时，有两个抑制性受体NKG2-13和NKG2-14，在相同的组织中均是高水平表达，这表明抑制性信号在蝙蝠中起主导作用，这些抑制信号可能使蝙蝠对病毒的感染处于一种耐受状态，不会产生剧烈的炎症反应而对自身健康造成威胁，所以蝙蝠的炎性反应比其比其他哺乳动物轻。

果蝠相比其他哺乳动物MHC I类基因的

作用差异

主要组织相容性复合体( MHC) 是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。MHC I一般位于细胞的表面，它的产物是人类白细胞抗原（HLA），可以提供细胞内的一些状况，比如：该细胞遭受病毒感染，它会将病毒信息通过MHC显示在细胞外侧，通过HLA去激活T细胞辨识并对病毒进行扑杀。

在人、猿猴和小鼠体内，清晰的观察到HLA-E直系同源物类似的扩增和缺失。而在蝙蝠中，没有明显的HLA-E直系同源性，但其通过位于典型的MHC基因座外部的MHC I类基因的表达，并结合多种配体，来扩展KLRC（NKG2）/KLRD（CD94）系统的潜在能力。蝙蝠中大量扩增KLRC/KLRD基因（如上所述的NK细胞受体基因）会导致蝙蝠NK细胞中信号平衡导向整体的抑制状态。

综上

独特的生物学结构使得蝙蝠可以携带众多病毒却安然生存。NK细胞受体信号转导和I型干扰素应答等各方面发展出的独特的适应性——多样性的干扰素使其高效地战斗，阻止病毒的攻击；同时其独特的NK细胞受体最大程度的降低炎症水平，保全自己，最终演化成蝙蝠与各种病毒建立了平衡关系，所有这些特征最终形成了其控制病毒感染的独特免疫调节机制，使其稳稳的站到了进化之巅。

蝙蝠与病毒间这种奇妙的共处，体现了自然进化的平衡，我们从两次冠状病毒事件中学到的，不应该是“谈蝠色变”，而是了解自然进化中这种精巧的平衡，并尊重它。