糖尿病肾病（DN）不仅有可能影响宏量营养素代谢，还可能影响维生素和微量元素代谢。国家健康和营养调查（NHANES）[1] 和肾脏病膳食改良试验（MDRD）研究中的数据 [2] 表明，最早在慢性肾脏病（CKD）3 期患者每日营养物质摄入即开始下降 [1,3,4]。DN 患者代谢的改变如尿毒症毒性、并发症以及治疗情况均可能影响维生素的吸收、利用和排泄，特别是具有抗氧化特性的维生素 C 和E、视黄醇等。除了维生素 D 已广受关注，其他维生素满足 DN 的最佳代谢功能的机体营养状态标准和推荐摄入量尚不明确，营养治疗可能造成维生素供给不足或过量，如进展期 CKD 患者膳食维生素B6 需要量增加[5]，而维生素 A 耐受力却降低，由于血清维生素 A 水平超标，饮食中的维生素 A 稍有增加就会超出患者耐受范围 [6]。鉴于 DN 患者的维生素代谢研究有限，CKD 患者的资料有一定的借鉴意义，为了协助医务工作者，在可能的情况下基于循证，对 DN 等 CKD 患者的维生素状态和营养需求作出更理性的临床决策，综述如下。 1 水溶性维生素1.1 维生素 B1 维生素 B1 作为氧化脱羧等反应的辅酶，参与许多代谢过程。食物来源包括猪肉、燕麦皮、全谷物和强化谷物 [7]。正常成年男性和女性维生素 B1 膳食参考摄入量（DRIs）分别为 1.2 mg/d和 1.0 mg/d[8]。有研究报道 4、5 期 CKD 患者平均从日常饮食中摄入维生素 B11.26 mg/d，血清维生素 B1 平均浓度为 64.2 nmol/L，红细胞转酮醇酶活度系数（ETK-AC）为 1.18±0.19[9]。ETK-AC 是反映维生素 B1 充足率的良好指标，ETK-AC ＜ 1.20提示不存在维生素 B1 缺乏[10]。尚无证据表明所有 CKD 患者都缺乏维生素 B1，但 CKD 增加维生素 B1 缺乏的风险。尽管正常成人 DRIs 能否满足CKD 患者的需要仍不明确，但增加每日膳食摄入量是预防维生素 B1 缺乏的明智之举。 1.2 维生素 B2 维生素 B2 是多种黄素酶的成分，促进氧化 - 还原反应。富含维生素 B2 的食物有动物肝脏、牛奶、鸡蛋、蘑菇、菠菜、鸡、鸭和强化谷物 [7]。正常成年男性和女性维生素 B2 的 DRIs分别为 1.4 和 1.2 mg/d[8]。有研究使用 α- 红细胞谷胱甘肽还原酶刺激指数（α-EGR）对未透析的进展期 CKD 患者进行维生素 B2 营养状况评估，8% 的患者 α-EGR 升高，提示维生素 B2 缺乏。富含动物蛋白的食物往往同时富含维生素 B2，当上述患者蛋白摄入量由日常量减至 1.0 和 0.6 g/（kg·d）时，α-EGR 由 8% 升高至 25% 和 41%[11]。多项研究均推荐 CKD 患者补充维生素 B2，尤其是在低蛋白饮食 [ ＜ 0.6 g/（kg·d）] 情况下 [4,12,13]。 1.3 维生素B3 维生素B3是尼克酸（吡啶 -3-羧酸）及其衍生物尼克酰胺（烟酰胺）的通称，是多种氧化 还原反应的必要辅助因子。维生素 B3 可以预防和治疗糙皮病，该病的主要原因是缺乏维生素 B3 和（或）色氨酸，与长期以未经处理的玉米作为主要食物的单一饮食方式、酗酒、盲目追求时尚食品、结核病药物治疗、营养素吸收障碍等因素有关 [14]。 正常成年男性和女性维生素 B3 推荐摄入量（RNI）分别为 15 和 12 mgNE/d[8]。色氨酸在体内可以转化为维生素 B3，当机体维生素 B3 储存降低时，色氨酸可以成为维生素 B3 的来源。富含维生素 B3 的食物有肉、鱼、豆类、咖啡和茶 [7]，在未烹调的食物中，维生素 B3 主要以吡啶核苷酸 NAD 和 NADP 形式存在，但在制备食物的过程中，部分维生素 B3 可水解为游离形式。植物中的维生素 B3 可能与大分子结合，不能被人体利用。CKD患者要求低蛋白 [如0.6g/（kg·d）] 与限磷（如 800 mg/d）饮食，且植物食物中维生素 B3 含量低，其摄入量可能不足，因此缺乏风险增加。但研究人员并未意识到要进行CKD 患者维生素 B3 摄入情况及营养状况评估。大剂量的烟酰胺（500 ～ 1500 mg，2 次 / 天）已成功用于维持性血液透析（MHD）患者降低血清磷浓度 [15,16]，其机制可能是烟酰胺抑制无机磷转运蛋白——存在于肠刷状缘上皮细胞的钠 / 磷转运因子Ⅱ b 型（NaPi-2b）和肾脏近端肾小管上皮细胞的NaPi- Ⅱ a 型（NaPi-2a）[17,18]，抑制肠刷状缘和肾小管的磷吸收，增加粪便、尿液中磷的排泄。烟酰胺最明显的不良反应是面部潮红，其他包括血小板减少，肝毒性（尤其缓释剂），胃肠道症状如腹泻、呕吐和便秘以及血尿酸增加 [18]。高尿酸血症、高血压加快肾衰竭进展 [19]，因此应关注患者血尿酸增加。总之，虽然尚无足够证据证明 CKD 患者维生素 B3 缺乏，但对于长期膳食摄入不佳者，有可能从 DRIs 推荐水平的补充中获益。 1.4 维生素 B6 维生素 B6 在体内存在吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺及其 5'- 磷酸酯衍生物 6 种形式。吡哆醛 -5'- 磷酸是多种酶（尤其是涉及氨基酸代谢的酶）的辅酶，如 δ- 氨基酮戊酸合成酶的辅酶，启动血红素合成，与 CKD 贫血有关。富含维生素 B6的食物有动物肝脏、鱼肉、家禽、李子、香蕉、车前草、大麦、甜土豆、土豆和强化谷物 [7]。多种物质如异烟肼、异丙烟肼、甲状腺素、茶碱、肼苯哒嗪、咖啡因、青霉胺、乙醇和口服避孕药物可以干扰维生素 B6 的功能或代谢，增加维生素 B6 缺乏的风险 [13]。正常成年男性和女性维生素 B6 的 RNI 均为1.4 ～ 1.6 mg/d[8]。多项研究证明 CKD 患者血清维生素B6水平欠佳[5,6,20]。随着肾小球滤过率的下降 [6]，CKD 患者从食物中摄入的维生素 B6 量的下降，3、4 期 CKD 患者（血肌酐为 2.1 ～ 3.5 mg/dl）摄入量为（2.2±0.8）mg/d，4、5 期非透析 CKD 患者摄入量为（1.2±0.5）mg/d[5]，严重 CKD 患者的维生素 B6 平均摄入量大大低于相应年龄组的 DRIs。 红细胞谷氨酸丙酮转氨酶（EGPT）刺激指数用于评价人体维生素 B6 水平，EGPT 刺激指数＞ 1.25，提示维生素 B6 缺乏，其变化幅度与 CKD 病情进展成反比，3、4 期 CKD 患者 EGPT 刺激指数平均为 1.23±0.09，而 4、5 期为 1.30±0.11，均明显高于正常对照值（1.16±0.06）。另有研究发现肾病综合征患者与健康对照组比较，血清吡哆醛 -5'- 磷酸浓度显著降低，分别为（37.3±51.7）和（79.3±65.6）pmol/ml，血清维生素 B6 值与蛋白尿程度呈负相关（r ＝ 0.41，P ＜ 0.001）[20]。综上，3 期及以上CKD 患者维生素 B6 缺乏风险增加，应适当补充，欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）和 CARI 指南均推荐 CKD 患者每日维生素 B6 补充量为 5 mg[21-23]。 1.5 叶酸 叶酸为嘧啶和嘌呤的合成提供甲基，是组氨酸分解代谢、甘氨酸转变为丝氨酸、同型半胱氨酸转变为蛋氨酸等过程所必需的物质，叶酸不足会导致巨幼红细胞性贫血。正常男性和女性叶酸DRIs 为 400 μg/d[8]。叶酸的食物来源是豆类、桔子汁、绿叶蔬菜、西兰花、甜菜、洋蓟、木瓜和强化谷物 [7]。CKD 患者叶酸缺乏主要由于摄入不足导致，新鲜的绿叶蔬菜是膳食叶酸的主要来源，但由于其中钾含量高，在 CKD 患者的饮食中常受限制。有些药物如巴比妥类、扑痫酮、环丝氨酸、乙胺嘧啶、苯妥英钠、氨苯蝶啶、甲氨蝶呤、甲氧苄氨嘧啶、去氧苯巴比妥、喷他脒、柳氮磺吡啶和乙醇等干扰叶酸代谢，可能导致叶酸缺乏症，特别是低叶酸摄入人群易缺乏。进展期 CKD（如 4、5 期接受透析治疗）患者血清叶酸及其代谢产物发生改变，但原因和开始时间尚未明确。有研究显示 3 ～ 5 期非透析 CKD 患者血清叶酸代谢产物较健康志愿者高22 ～ 30 倍 [24]，这可能反映排泄受损，而非叶酸代谢改变。鉴于目前缺乏 3 ～ 5 期非透析 CKD 患者叶酸活性或代谢受损的证据，每日叶酸最佳或安全摄入量仍未明确，每日摄入量可以参照 DRIs。 1.6 维生素 B12 维生素 B12 是同型半胱氨酸（Hcy）转化为蛋氨酸和 l- 酰辅酶 A 转换为琥珀酰辅酶A[10] 的辅酶。维生素 B12 的吸收需要回肠刷状缘中的内因子辅助 [12]，有胃病或肠切除史者可能随着时间的推移出现维生素 B12 缺乏。维生素 B12 食物来源主要是动物肝脏、牛肉、鸡肉、鸡蛋、鳟鱼和鲑鱼，强化食物如早餐谷物中维生素 B12 的含量也较高 [7]。男性和女性维生素 B12 的 DRIs 均为 2.4 μg/d[8]。健康成人维生素 B12 的储备足够机体使用3 ～ 6 年 [10]，短期（≤ 3 年）维生素 B12 不足不会出现缺乏症。维生素 B12 在高蛋白食物中含量丰富，因此，对于较长的时间（＞ 3 年）低蛋白饮食同时未补充维生素B12的患者，可能出现缺乏。研究显示，给予 MHD 患者补充维生素 B12 后，其含量很快升高，甚至血浆值在正常范围亦如是，由此推断血浆维生素 B12 浓度可能不是体现维生素 B12 状态的敏感指标 [25]。血浆甲基丙二酸、同型半胱氨酸可能是更敏感的指标。关于维生素 B12 的血浆和机体储存水平的资料有限，现有资料并未提示 CKD 患者维生素 B12 缺乏患病率更高。对于低蛋白饮食（0.6g/d）或极低蛋白饮食（0.3 g/d，辅以酮酸和必需氨基酸）者，补充维生素 B12 仍需慎重，一般按 DRI标准，约 3 μg/d。5 期 CKD 患者血清总 Hcy 是正常上限的1.5 ～ 2 倍 [26]。非 CKD 人群 Hcy 浓度与不良心血管事件发生率和死亡率增加相关 [27]，但在 CKD 患者中这种关系是否存在仍有争议 [28,29]。HOST 研究选取 2056 例高 Hcy（＞ 15 μmol/L）的退伍军人为研究对象，随机分配接受 40 mg 叶酸、100 mg 盐酸吡哆醇和 2 mg 维生素 B12 或安慰剂日常治疗，平均治疗 4.5 年，维生素组与安慰剂组患者相比，血清 Hcy 水平下降 25.8%（P ＜ 0.001）[26]，但死亡、心肌梗死或致残率无显著差异 [26]。另一研究将 238例 3 期以内 DN、肾病综合征患者随机分配到安慰剂或复合维生素治疗组（叶酸 2.5 mg/d、盐酸吡哆醇 25 mg/d、维生素 B12 1 mg/d），平均治疗 31.9 个月 [30]，复合维生素治疗组患者肾小球滤过率与安慰剂组相比下降明显更快（P ＝ 0.045），患者更可能出现心肌梗死、脑卒中、心肌血运重建甚至死亡 [30]。因此，常规给予大剂量维生素，用以降低典型进展期 CKD 患者的血清 Hcy 水平小幅升高，没有任何临床应用优势。 1.7 泛酸 泛酸用于合成辅酶 A，辅酶 A 是能量代谢的关键过程——脂肪酸氧化、蛋白质转运、乙酰辅酶 A 形成中的关键物质 [10]。正常成人泛酸的DRIs 资料不足，成年男性和女性适宜摄入量（AI）为 5 mg/d[8]。泛酸广泛存在于食物中，牛肉、家禽、全谷类、土豆、西红柿和花椰菜均富含泛酸 [7]。目前尚没有 CKD 患者泛酸缺乏的报道，似乎没有必要超出 AI。 1.8 维生素 C 维生素 C 是水溶性六碳 γ- 内酯，通过提供 2 个电子，抑制其他化合物氧化。高血糖造成自由基形成及清除失调，是导致糖尿病血管病变的重要原因之一 [31,32]。维生素 C 可与葡萄糖竞争结合蛋白，从而减少蛋白糖基化水平，可与自由基直接反应，将氧化型维生素 E 还原成还原型维生素 E，以使维生素 E 继续发挥抗氧化作用，保护内皮细胞免受损害。成年男性和女性维生素 C 的RNI 均为 100 mg/d。富含维生素 C 的食物有柑橘类水果、莓果、木瓜、辣椒、芒果、菠萝、西兰花、菜花、甜瓜、绿叶蔬菜、西红柿和块茎类蔬菜 [7]。由于限钾，加之维生素 C 增加草酸过多的风险，医生推荐超出 RNI 的维生素 C 补充往往很谨慎，CKD 患者维生素 C 的摄入量很可能偏低。维生素C 代谢产生草酸，当肾衰竭患者维生素 C 摄入增加时，尿和血清草酸盐可能会增加 [12]，有报道显示，MHD 患者中血清维生素 C 与血清草酸浓度直接相关。但新近无 CKD 的人群研究中，500 mg/d维生素 C 并未增加 24 小时尿草酸排泄量 [33]。另有研究给予 MHD 患者口服、静脉输注维生素 C 250或 500 mg/d，肾结石的发生率并未增加，由于未测定血清草酸含量，不能排除草酸盐在软组织等处沉积的可能 [34]。由于尿毒症毒素和透析治疗本身增加氧化应激反应，维持 CKD 患者体内适宜的抗氧化剂浓度，可改善临床结局。在未补充维生素 C的腹膜透析患者中，维生素 C 不足率和缺乏率分别为 74% 和 44%，补充者为 22% 和 17%[35]。更大型的研究同样表明，MHD 和慢性腹膜透析患者维生素 C 缺乏症高发，使用血浆维生素 C 值为评价指标，未接受维生素 C 补充者 33% 缺乏、31% 不足，此研究还发现一些临床指标如血清 C 反应蛋白（CRP）升高，血清前白蛋白（甲状腺素转运蛋白）降低，与维生素 C 状态不佳有关 [36]。此外，最近的荟萃分析显示，给予血液透析患者 500 mg 维生素 C，血红蛋白水平增加，促红细胞生成素刺激剂用量减少 [37]。 2 脂溶性维生素 2.1 维生素 A 维生素 A 是一组具有全反式视黄醇活性的物质，食物中以视黄醇酯或维生素 A 的前体——类胡萝卜素形式存在。类胡萝卜素由 β- 胡萝卜素、α- 胡萝卜素和 β- 叶黄素组成 [38]，β- 胡萝卜素最常见。维生素 A 丰富的食物来源包括动物肝脏、鱼肝油、奶制品、黄油和鸡蛋，β- 胡萝卜素含在红色、黄色果蔬（如哈密瓜、胡萝卜、甜土豆以及菠菜等深绿色叶类蔬菜）[7]。活性维生素A是视觉、细胞分化、免疫应答所必需。当前建议健康男性和女性的 RNI 分别为 800 和 700 μg 视黄醇当量（RAE）/d，安全上限为 3000 μg RAE/d[8]。研究表明 MHD 患者血清维生素 A 较健康对照组升高，血液透析前后分别为（133.2±47.8）和（89.3±39）μg/dl，对照组为（58.3±11）μg/dl，差异显著（P ＜ 0.05）[39]。 NHANES Ⅲ研究数据表明血清肌酐水平和血清维生素 A 浓度相关 [40]，与种族无关，调整混杂因素后依然存在，这也印证了既往研究所述 CKD 患者维生素 A 水平升高的观点 [41-43]。研究表明，维生素A 水平升高可能与视黄醇结合蛋白的分解代谢降低有关，血液中维生素 A 的主要转运蛋白——视黄醇结合蛋白 4 的异构体在 CKD 患者中增加 [44]。更复杂的是，最近分析表明腹膜透析患者不仅消耗更少维生素 A，CRP 高的患者维生素 A 摄入量显著降低 [45]。另外，多项研究显示维生素 A 营养状况低下的患者死亡率显著增高 [6,46]。因此，CKD 患者似乎不需要补充维生素 A，除非膳食摄入较少或血清维生素 A 浓度低于正常 [12,22,44]。 2.2 维生素 D 维生素 D 是一种类固醇激素，来源于植物性食物中的维生素 D2（麦角钙化醇）和动物性食物中的维生素 D3（胆钙化醇），后者是维生素 D 的主要来源。与其他维生素不同，维生素D 还可以在紫外线照射下由人体皮肤中储存的 7-脱氢胆固醇（即维生素 D3 原）转变而成。上述维生素 D 均无生物学活性，在血液中与维生素 D 结合蛋白结合运输至肝脏，在肝微粒体 25- 羟化酶的作用下，转化为 25-（OH）D3，经肾脏滤过，并在近曲小管重吸收，经肾小管上皮细胞线粒体 1α- 羟化酶的作用，生成活性物质 1，25-（OH）2D3，即骨化三醇，后者通过与维生素 D 受体结合发挥生物学效应 [47]。 维生素 D 受体是一种亲核蛋白，分为膜受体和核受体，膜受体主要维持钙磷平衡，核受体通过与基因启动子的维生素 D 反应元件序列结合发挥作用 [48-50]。近年研究表明活性维生素 D3 具有肾脏保护作用，其机制包括抑制肾素 - 血管紧张素系统活性 [51,52]，减少肾小球足细胞肥大及丢失 [53-55]，抑制炎性因子、调节免疫反应 [56-60]，抑制系膜细胞增殖及细胞外基质沉积 [61-66]。25-（OH）D3 在血液中浓度高、半衰期长、稳定性好，临床上已被普遍用于评估维生素 D 的营养状态 [7]，在我国，CKD患者活性维生素 D 缺乏和不足的总发生率约为84.63%[10]。 多项研究显示血清 25-（OH）D3 水平与 DN 的发生发展存在相关性，其在 CKD 早期就已降低 [10]，且水平与患者尿蛋白成反比 [9,67-70]，与发生终末期肾病风险呈负相关 [11]。临床研究证实，维生素 D 可降低 CKD 患者的尿蛋白水平 [71-74]，降低血压 [74]，提高生存率 [18]。 2.3 维生素 E 维生素 E 是一种最好的天然脂溶性抗氧化剂，主要分布于细胞内线粒体、内质网和质膜的特定部位，可以抑制脂质过氧化作用，抑制微血管内皮细胞二脂酰甘油（DAG）的合成，降低 DAG- 蛋白激酶（PKC）通路的活性，改善高血糖所致的血管内皮细胞及微血管功能损害 [75]。维生素 E 存在 4 种形式：α-、β-、γ- 和 δ- 生育酚，正常男性和女性维生素 E 的 AI 均为 14 mg α-TE/d[8]。 维生素 E 的食物来源是植物油、未加工的谷物、坚果、水果、蔬菜和肉 [7]。CKD 患者血浆维生素 E 水平似乎与健康对照者无差别 [76,77]，即使饮食维生素 E摄入量减少 [77]。评价维生素 E 对 CKD 患者的心血管疾病预防效果的临床试验结果尚有分歧。分析HOPE 试验中的轻 - 中度肾衰竭患者（血清肌酐为1.4 ～ 2.3 mg/dl ；约处于 CKD 3 期）临床结局 [78]，发现服用维生素 E 400 IU/d 的患者心血管事件发生风险增加。在 HOPE 试验中，不良心血管事件风险高的个体无论患 CKD 与否，服用此剂量的维生素 E 没有任何心血管益处，长期补充维生素 E（400IU/d 或 363 mg/d）导致心力衰竭及相关住院及全因死亡（HR：1.13；95%CI：1.01 ～ 1.26，P ＝ 0.4）发生率增加 [38,79]，这种危险甚至低至 150 IU/d（136mg/d）维生素 E 摄入时亦相关 [80,81]。 一项研究将MHD 患者（n ＝ 196）随机分入口服维生素 E 800IU/d 组或安慰剂组，平均随访 519 天，维生素 E治疗减少主要终点事件——心血管的复合积分（分别为 16% 和 33%，P ＝ 0.014）[82]；另一项研究（n ＝80），应用水飞蓟素和维生素 E 治疗 MHD 患者 21天，结果显示，血浆丙二醛降低、血红细胞谷胱甘肽过氧化物酶和血红蛋白水平升高 [83]。综上，在MHD 人群中，维生素 E 可能对其有益，其他心血管事件的高危人群不一定需要补充维生素 E。 2.4 维生素 K 维生素 K 参与翻译后的羧化作用，使蛋白质与钙结合，并与其他化合物相互作用，是凝血和骨矿化所必需。维生素 K 的膳食来源是绿叶蔬菜、白菜和植物精油 [7]，食物中维生素 K 的形式是叶绿醌，在空回肠吸收，主要储存于肝脏。在肠道中的细菌还产生维生素 K2，从肠道远端吸收并储存于肝脏中。如果维生素 K 缺乏时，机体蛋白质可能羧化不全，羧基化状态的蛋白质（如骨钙素）可以用于诊断维生素 K 缺乏症。维生素 K 的 AI 男性和女性均为 80 μg/d[8]。一般肠道内可以产生足量维生素 K 以防其缺乏，甚至在缺乏膳食维生素 K 摄入时亦如是。膳食摄入的叶绿醌和（或）肠道细菌生产的维生素 K 减少，可以降低维生素 K 的水平。抗生素抑制肠道菌群，影响细菌生产维生素 K，可能会增加维生素 K 缺乏症的风险，导致凝血障碍，尤其可能发生在维生素 K 低摄入的情况下。 有学者研究了 172 例 3 ～ 5 期 CKD 患者 [83]，发现当用维生素 K 作为评价指标，6% ～ 97% 的患者维生素K 缺乏；用血清叶绿醌评价，发现 6% 的患者维生素 K 不足；用更敏感的羧基化骨钙蛋白评价，发现 60% 的患者维生素 K 缺乏；当用 PIVKA- Ⅱ（较少使用，但非常准确的维生素 K 状态标志物）评价，发现 97% 的患者维生素 K 不足 [83]。另有研究以 PIVKA- Ⅱ作为评价指标 [84]，64% 的 MHD 患者（n ＝ 188）维生素 K 缺乏。维生素 K 状况差的患者体质指数明显更低，透析时间更长，CRP 浓度更高，存活率更低。当 MHD 患者根据血清脱磷骨钙蛋白分类，血清值＜ 6139 pmol/L 者，生存率明显下降。此外，当 17 例患者口服 2 周 135 μg/d 的甲基萘醌 -7后，血清PIVKA-Ⅱ明显降低，由（5.6±3.2）ng/m 降至（3.4±2.2）ng/ml（P ＜ 0.001）。 综上，大量 CKD 患者缺乏维生素 K，可能受益于维生素K 补充，维生素 K 补充最佳的剂量和疗程有待进一步研究。 参考文献（略） |
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