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看国际大咖面对面辩论：强力降低LDL-C到底值不值得？你支持哪方观点？ 在心血管界，低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）是大家的公敌。目前的共识是，LDL-C的升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular Disease，ASCVD）重要的危险因素。降低LDL-C水平，可显著减少心血管事件和死亡风险，但同时糖尿病、白内障等风险也在增加。那么，强力降低LDL-C水平带来的利弊孰轻孰重？ 当地时间2019年6月7日，在美国旧金山举行的第79届美国糖尿病学会（ADA）科学会议上，美国克利夫兰医学中心心血管医学部主任Steven E.Nissen教授和美国加州州立大学Sanket Dhruva博士对此展开激烈辩论。 讲者：Steven E.Nissen教授 Steven E.Nissen 极低LDL-C水平“值得拥有” Steven E.Nissen教授先来了波“回忆杀”，从15年前的PROVE-IT研究说起。该研究表明，与普伐他汀（40mg/d，标准治疗）相比，阿托伐他汀( 80mg/d，强化治疗组)降低急性冠脉综合征患者LDL-C更多，全因死亡和心血管事件风险下降16%，而且LDL-C越低（如＜40mg/dl，即＜1.036mmol/L），心血管和死亡结局风险越低（图1）。 图1 PROVE-IT研究证实LDL-C水平越低，获益越大 随后的TNT研究也显示，高剂量他汀将冠心病患者LDL-C降低至77mg/dl（1.99mmol/L），进一步降低心血管事件的发生风险达22%。也许有人觉得上述LDL-C还不够“low”，OK，Steven E.Nissen教授带来FOURIER研究结果——有效他汀治疗联合PCSK9抑制剂evolocumab降低心血管疾病患者的LDL-C至0.78mmol/L（中位数），依然能显著降低其首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中等心血管风险（图2、3）。 图2 evolocumab降低LDL-C至0.78mmol/L（中位数） 图3 evolocumab治疗后的极低LDL-C水平显著降低心血管风险 强力降低LDL-C不仅在心血管疾病的二级预防上战绩骄人，在一级预防上也初露锋芒。JUPITER研究结果显示，对于基线LDL-C 60mg/dl（1.55mmol/L）、仅C反应蛋白升高的人群，使用他汀将LDL-C降至≤30mg/dl（≤0.78mmol/L）获益更多。 更重要的是，对胆固醇治疗试验合作组织(CTTC)实施的26项他汀类药物试验的荟萃分析表明，LDL-C水平每降低1mmol/L，主要血管事件相对风险降低22%，这不仅是高基线LDL-C、高心血管风险患者的福音，LDL-C基线较低（＜2.02mmol/L）、心血管风险较低的患者同样获益，而且不受性别、是否患有糖尿病的影响。 获得低水平的LDL-C，会有哪些风险？Steven E.Nissen教授还认为，虽然他汀治疗会轻度引发糖尿病风险的增加，但这种风险绝对值较低，与带来巨大的心血管获益相比是九牛一毛。另外，更低的LDL-C水平也未增加肌肉事件、肝脏损伤、癌症、认知功能障碍等不良反应。 最后，Steven E.Nissen教授总结说，强大的循证证据表明，在广泛人群中将LDL-C降低至极低水平能够减少心血管事件而且相当安全。就像一个人再怎么富有都不为过，LDL-C再怎么低也不为过。 Sanket Dhruva 强力降低LDL-C“看上去很美” 临床试验的数据固然重要，Sanket Dhruva博士认为，但这并不能反映真实世界的临床情境和患者状况。 从目前证据来看，LDL-C降至100mg/dl（2.6mmol/L）即可降低主要不良心血管事件的发生，而且这种获益在二级预防中大于一级预防，也就是说，强力降低LDL-C对于心血管高风险人群而言，获益更大，低风险人群随着他汀治疗强度的增强获益却越来越少。Sanket Dhruva博士引用了2010年的一个研究作为佐证：LDL-C达标的低风险患者，平均净获益＜1个质量调整生命年（QALY），高风险患者平均净获益4.1 QALYs。所以一味追求低水平的LDL-C只是“看上去很美”。 Sanket Dhruva博士 研究还发现，降低LDL-C获益的“拐点”在100mg/dl（2.6mmol/L），达到80mg/dl（2.07mmol/L）就进入了平台期（图3）。在真实世界，与中等水平的LDL-C低于70mg/dl（1.8mmol/L）并未带来心血管获益，反而进一步增加了糖尿病的患病率。使用PCSK9抑制剂使得LDL-C＜25mg/dl（＜0.65mmol/L）的患者更易发生白内障，虽然可获得更低的LDL-C水平，但PCSK9抑制剂的高昂价格无法让患者获得更好的成本效益比。 图3 降低LDL-C的获益存在“拐点”和“平台期” 除此之外，他汀的使用还给患者带来能量摄入和体质指数的增加，老年男性的体力活动却因服用他汀减少。 Sanket Dhruva博士以糖尿病患者为例，地中海饮食、增加体力活动等生活方式干预是进行心血管一级和二级预防的重要手段，其带来的益处超越了血脂控制的获益。他最后强调说，强力降低LDL-C水平不适合所有糖尿病患者，仅对于基线心血管高风险人群才能获益更多。 在精彩的辩论结束后，《医学界》采访了正方辩手，来自克利夫兰医学中心的专家Steven Nissen，请教了他一系列大家关心的问题。 中等强度他汀治疗后LDL-C未达标的糖尿病患者，是滴定他汀至高强度还是加用PCSK9抑制剂？ 我自己在临床上选高强度他汀。 青少年2型糖尿病LDL-C控制目标是？ 目前没有什么硬性标准，但我的看法是低于50，越低越好。 和成年人没区别？ 大方向上没有。 您自己的LDL是多少？ 小于50。 您如何做到的？ 使用他汀。 您的主张和指南也许有不同的地方，在临床上您是严格依据指南来治疗患者吗？还是您有自己的方式？ 我对指南并不那么认同。我在临床上选择对患者进行个体化治疗，根据每个患者不同的各方面情况使用不同的治疗方案。 您认为他汀治疗最强大的效果应该是在什么方案下发挥？ 这个和治疗时间长度有关。假设我们治疗一名25岁的患者，持续40年。40年后，你会发现患者所获得的好处远远超过我们现在的想象，很遗憾，目前还没有那样的临床试验和研究来证明这点。但是，我的观点就是，使用他汀治疗，越早越好而且越久越好。 参考文献 [1]Cannon C P, Braunwald E, McCabe C H, et al.Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapythrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2004, 350: 1495-1504. [2]LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease[J]. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35. [3]Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J]. N Engl J Med, 2017, 376: 1713-1722. [4]Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al；JUPITERS Group．Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J]．N Engl J Med, 2008, 359:2195-2207. [5]Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Effi cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet, 2010, 376: 1670-81.
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