【综述】脑内海绵状血管瘤：手术和放射外科治疗（节译））

龙在天涯ok 2019-07-08

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《Journal of Neurosurgery》 2019年7月1日在线发表美国University of Chicago Medicine and Biological Sciences的Awad IA,和Polster SP.撰写的综述《海绵状血管瘤：解构神经外科疾病。Cavernous angiomas: deconstructing a neurosurgical disease》 (doi: 10.3171/2019.3.JNS181724.)。

海绵状血管瘤(Cavernous angioma，CA)又称cavernoma、cavernous hemangioma、脑内海绵状血管畸形(cerebral cavernous malformation ，CCM)(国家医学图书馆医学主题词唯一标识号[National Library of Medicine Medical Subject heading unique ID]D006392)。以散发性的形式，海绵状血管瘤作为一个单独的出血性血管病变或成群性病变伴有静脉发育异常出现。海绵状血管瘤以常染色体显性家族形式(在线男性Mendelian 遗传 #116860)，由CCM1 /KRIT1、CCM2/Malcavernin和CCM3/ PDCD10三个基因之一的杂合子种系功能缺失突变所引起，导致脑部和脊髓的多灶性病变。本文综述海绵状血管瘤疾病的主要病理特征和临床放射学特征。作者总结海绵状血管瘤的自然病程的关键方面和基于循证证据的管理指南的，包括外科在内的，广泛要素。作者还讨论了在散发性和家族性病变中存在的类似遗传缺陷的证据，在不同发育阶段的不同组织中海绵状血管畸形（CCM）基因缺失的后果，以及对海绵状血管瘤病理生物学的影响。提出症状性出血(CASH)的概念及其与临床医护以及该领域研究的相关性。与海绵状血管瘤相关的病理生物学机制包括炎症和免疫介导的过程、血管生成和血管通透性、微生物组驱动因子和有害的抗凝血区域。这些机制推动了相关疾病行为的影像学和血浆生物标志物的发展，并有望成为治疗的靶标。有关海绵状血管瘤的一系列发现及其意义支持将海绵状血管瘤作为解构神经外科疾病的范例。

所有基因型的海绵状血管瘤病变，在组织学上都是相同的，以血管腔极其扩张为特征(称为“洞穴[caverns]”)，由单层的内皮细胞排列而成，缺乏成熟的血管壁血管结构，并在邻近的神经胶质实质内表现出慢性出血的特点(图1)。病变的大体表现被比拟作桑椹样（mulberry）。家族性病变已被证明在病变血管通道内层的内皮细胞(ECs)含有双等位基因突变。这一观察结果与Knudsonian机制相符，涉及病变内皮细胞功能的纯合子丢失，而身体内所有细胞对于遗传基因来说，是杂合的。缺乏遗传种系突变的散发性病例的外科手术切除的病变包涵同样的三个海绵状血管畸形（CCM）基因的体细胞突变。这表明与家族性和散发性病变中的海绵状血管畸形（CCM）基因功能丧失有关的相同的分子机制。

图1所示。A: 桑椹样海绵状血管瘤的艺术性再现。B:人体病变的3D MRI平面，3T的T2相采集，突出伴有含铁血黄素环的海绵状血管瘤的“爆米花外观”特点。C:内衬病变的血管间隙(孔洞)的内皮细胞(ECs)共焦免疫荧光显微镜下(CD31，绿色)染色。红细胞填满孔洞，并在内皮“渗漏”处外渗。比例尺= 40μM。D.正常大脑毛细血管的对比图。比例尺= 20μM。

在这篇综述中，我们应用对疾病、病变、人类基因、老鼠基因和蛋白质传统的和独特的命名规则。按人类的疾病和血管病变特征的表型均指定称为海绵状血管瘤(CA)，亦称脑内海绵状血管畸形(CCM)。与家族性海绵状血管瘤（CA）相关的人类基因完全大写和斜体，如CCM1、CCM2和CCM3，而小鼠的基因则同时使用大小写字母的斜体，显示为Ccm1、Ccm2和Ccm3。为了避免混淆,我们分别用它们的蛋白质数据库名称来表示各自的基因产物:KRIT1、Malcavernin(或OSM)和PDCD10。按照遵循这些规则，引用疾病，血管病变，(小鼠或人类)基因，或者蛋白质加以解释。

受辐射后，脑部会出现组织学上相同的海绵状血管瘤(CA)病变，鉴于辐射会引起体细胞突变的倾向，这并不让人惊讶。在被辐射的大脑中的血管高渗透性也可能起着作用，如放射性微血管病变出血 -两者在导致放射性坏死

的病理谱系中均得到描述。其他具有海绵状血管瘤的组织学特征的硬膜外病变也已被报道，但是这些病变不会以基因遗传性疾病发生，也与疾病的机制无关。在这篇综述中，我们将不讨论放射诱发的也不讨论硬膜外的海绵状血管瘤（radiation-induced nor extradural CAs）。

定义海绵状血管瘤的历史典故

没有证据表明在古代就认识到脑血管血管瘤。随着尸检检查与临床病理相关性的出现，血管性病变被认为与癫痫发作或卒中(出血性卒中)有关。Virchow第一次试图对脑血管畸形进行分类。后来的大多数是在德国医学院的病理学家，努力将病变分类为血管瘤性的肿瘤（angiomatous tumors）以及发育异常（developmental anomalies）。其他人为避免争议使用过'错构瘤（hamartoma）'或“肿瘤样异常[tumor-like anomalies]”(geschwulstartige fehlbildungen)这样的术语。Cushing和Bailey在经典专著中对海绵状血管瘤（cavernomas）(angioma cavernosum)发表了广泛的评论。随着脑血管造影技术的引进，以及对动静脉畸形的日益认识和兴趣，海绵状瘤血管瘤被认识为如Russell所描述的有“隐匿性（cryptic）”背景的，或血管造影中隐匿的(occult)血管畸形。McCormick进一步明确海绵状血管瘤的病理特征，在得到更确切的定义之前，与MRI特征有更明确的相关性。

影像特点

MRI的出现开创了一个能更好的检测和能更精确地定义包括海绵状血管瘤(CA)在内的脑血管疾病的时代，而CT可显示海绵状血管瘤(CA)为非特异性的不明确的钙化（nonspecific ill-defined calcifications），MRI明确定义病变典型的“爆米花样外观（popcorn appearance）”，突出更大的腔穴（caverns），伴不同阶段组织内的血液混杂信号和钙化，以及周围的含铁血黄素(hemosiderin)(图1 B)。后者的“含铁血黄素环（hemosiderin ring）”最适合T2加权序列。和CT上一样，急性出血可以掩盖MRI上潜在的的海绵状血管瘤，

见典型病变，但急性的血液清除后MRI上可见典型病变。总之，MRI可以诊断无症状的病变，以及与癫痫和近期出血相关的病变，并在家族性病例中和相关的静脉畸形中显示多灶性病变(图2)。

图2所示。海绵状血管瘤的MRI特点。A:第四脑室底的孤立性海绵状血管瘤的MRI表现，静脉发育异常丛集在周围横贯桥脑。B:常染色体显性家族性多灶性海绵状血管瘤，包括SWI上的点状病变，而常规(T2和GRE加权)序列上未见。C:桥脑海绵状血管瘤以症状性出血为特征，有病变的急性血液膨胀，伴周围水肿的液体衰减反转恢复(FLAIR)信号(左)。T1+C =对比增强T1加权像。

梯度回波获取(T2*/GRE)序列显示含铁血黄素的“开花样(blooming)”效应，增加海绵状血管瘤（CAs）的检测灵敏度。磁敏感加权成像(SWI/VenBold)序列，尤其是那些在3Tesla获得的，可以在家族性病例中显示出更多的多灶性病变，而在更常规的和T2*/GRE成像上未见显示。随着家族性病例年龄的增长，这些序列会显示出超过常规MRI两倍的病变负荷及更大量的病灶。有些隐匿性病变可发展为较大的病变或出血。尤其是在年老的大脑中，以及在适当的临床背景下需要考虑某些转移瘤出血的病例中，这种增强的敏感性，给与出血性微血管病（hemorrhagic microangiopathy）或者大脑微出血（cerebral microbleeds）的鉴别诊断带来了挑战。

通过弥散张量成像，MRI还可对主要的感觉运动、语言和视觉皮层区域，以及它们的白质联络，进行功能成像，从而加强手术计划。定量磁敏感映射（quantitative susceptibility mapping ，QSM）和动态对比增强定量灌注（dynamic contrast enhanced quantitative perfusion ，DCEQP）等新的磁共振（MRI）技术开发出测定海绵状血管瘤的铁沉积和血管通透性的方法(图3)，作为临床相关疾病活性的潜在的生物标志物进行评估。

图3所示。A:用铁含量的彩色编码映射显示海绵状血管瘤的定量磁敏感映射（QSM）成像(ppm，百万分之一化学位移的单位)。B: 同一病灶的色度K_i单位(ml/100 g/min)的动态对比增强定量灌注（DCEQP）透磁率映射。C:同一病灶T2加权成像，提供病灶大小及定义“感兴趣区域”以进行病灶的QSM和DCEQP评估。（Figure reproduced with permission from Mikati AG, Tan H,Shenkar R, et al.: Dynamic permeability and quantitative susceptibility: related imaging biomarkers in cerebral cavernous malformations. Stroke 45:598–601, 2014.）

自然病程和海绵状血管瘤症状性出血（CASH）的重要性

典型的海绵状血管瘤（CA）患者表现出范围广泛的症状，最常见的症状发生在20到50岁间。海绵状血管瘤（CA）最常见的临床表现包括癫痫发作(50%)，症状性出血(25%)，以及没有近期出血的影像学证据的局灶性神经功能障碍(25%)(图4)。然而,由于脑部MRI的普遍可及性及应用，20%-50%的海绵状血管瘤（CA）患者没有任何症状，他们的疾病是被偶然发现的。早期的自然病程研究报告各式各样的出血频率，部分原因是定义上的差异。从而在2008年，规范了症状性出血的定义，“要求是急性或亚急性发作的症状…伴放射影像学上、病理学上、外科学上，或者极少数情况下只有脑脊液的，最近的病灶外或病灶内出血的证据”。

图4所示。海绵状血管瘤的临床表现谱。症状性出血,有经过严格裁定的定义，是指一个独特的临床事件，对未来的风险和开展临床干预措施具有明显的临床意义。Figure modified with permission from Al-Shahi，Salman R, Berg MJ, Morrison L, Awad IA: Hemorrhage from cavernous malformations of the brain: definition and reporting standards. Angioma Alliance Scientific Advisory Board. Stroke 39:3222–3230, 2008.

在人口学研究和没有选择标准的病例研究中，偶然发现的海绵状血管瘤（CAs）中，所发现的初次症状性出血的风险非常低(每例患者-年症状性出血率0.08%)。。然而，一旦有症状性出血发生，后续发生出血的每年发病风险率则急剧增加，大多数人估计至少增加10倍。在出血后不久，这个风险发生率的上升最大，但此后会持续，估计5年的风险发生率为42% (95% CI27% -58%)。脑干病变也与更大的初次出血和复发的症状出血风险相关，虽然还不清楚这是否是敏感性偏差所造成，其中在重要功能区位置的微小出血更有可能是有症状的。在伴有PDCD10/CCM3突变的CCM3家族性病例中，出血也更为常见和更早发生，但这似乎与年龄越小时的病变负荷异常的发生相关，而不是与个体病变的更大的出血风险相关。

在美国超过100万的海绵状血管瘤患者中，有症状性出血的海绵状血管瘤（CASH）病例不足20万例。因此,有症状性出血的海绵状血管瘤（CASH）病例代表着一个独特的临床实体，表现突出的病变会影响患者的生活，值得临床干预。考虑到他们再出血的高风险和高成本，以及手术切除的潜在风险，特别是当在脑干位置识别到时，对症状性出血的海绵状血管瘤（CASH）目前治疗的主要重点是以稳定和防止再出血为目的。

基于循证证据的管理指南

尽管有许多关于海绵状血管瘤（CAs）的文章，但是关于最佳的诊断和管理策略的争论则仍然存在。作为在美国的主要的病人支持组织，血管瘤联盟（Angioma Alliance）倡议代表病人对海绵状血管瘤（CA）进行研究，组建由专业临床医生参与的多学科写作小组，帮助总结有关海绵状血管瘤临床医护的现有文献，关注五项主题:1)流行病学和自然病史，2)基因检测和咨询，3)诊断标准和放射影像学标准，4）神经外科考虑因素，5)神经系统方面的考虑。写作小组中的参与者根据事先设定的协议，回顾文献，评估证据，提出建议，达成共识，争议辨论，和寻找知识缺口。对(从1983年1月1日至2014年9月31日)的1270篇文章，他们基于方法标准选择98篇，并确定了另外38篇近期或相关的文章。这些文章按主题编辑以总结当前关于海绵状血管瘤的知识，根据美国心脏协会/美国卒中协会标准按(效果大小)分类并按(确定性估计)分级，制定出对23项管理建议。指南经过同行评审，并于2017年出版，较为详细的内容可网上阅读(www.angioma.org/ccmguidelines)。因为没有可用的随机对照试验的报告，没有A级的推荐;然而,11(48%)项为B级，12项(52%)为C级。写作小组的建议中，I级的8项(35%)，II级10项(43%)和III级5项(22%)。一般低水平的推荐建议和分级，需要进一步的研究以更好地指导临床实践。

手术的机会与挑战

最近编纂的基于循证证据的海绵状血管瘤的指南提醒尚无比较切除手术和保守治疗的随机对照试验的报告，而且大多数病例研究对系统评价的贡献存在大量偏倚和缺乏裁定性结果。一项基于人口的研究显示手术或开始接受药物/保守治疗后5年的预后较差，相比接受药物治疗的海绵状血管瘤患者，接受手术治疗的海绵状血管瘤患者出现症状性出血和局灶性神经系统障碍的风险更高。然而，这项研究并不是随机的，很明显，接受手术治疗的病人病情较重，手术前海绵状血管瘤更有可能经历过出血。然而，海绵状血管瘤通过手术获益不能被认为是理所应当的，重要的是要权衡手术风险与在特定的临床场景和病变部位的海绵状血管瘤的自然病史。

病例研究报告的幕上海绵状血管瘤的外科手术致死致残率普遍较低，但是脑干病变手术切除的致死致残率较高。无论手术并发症率多么低，都明显超过了从未出血的病变中的出血带来的低风险。因此手术切除无症状的病变，特别是那些处于深部或脑干位置几乎从未被证明是合乎情理的。然而，相比海绵状血管瘤出血后复发性颅内出血的风险，同样的风险更为有利。取决于海绵状血管瘤的位置，切除手术的风险会有很大的不同，这应在制定手术决定时加以考虑。因此,对症状性的，易接近的海绵状血管瘤，由于首次出血后再次出现的风险增加，而与手术相关的并发症发生率较低，一般建议手术切除。

位于岛叶、基底神经节或丘脑等深部的海绵状血管瘤，涉及包括深部核团和白质传导束，并有损伤小的穿通动脉风险的关键结构，需要一个更具技术挑战性的手术。对于非常有经验的团队，与这些海绵状血管瘤相关的术后并发症发生率为5%-18%，死亡率接近2%;但许多病人最终从严重残疾中康复。在近一半病例中，手术切除脑干海绵状血管瘤与更大的早期并发症发生率有关，但绝大多数患者也会随着时间的推移而显著抗复。颅底手术入路可促进脑干病变的切除。据信，当在重要功能区域使用如图像引导、神经电生理监测，和激光辅助技术等技术辅助手段，能改善切除策略的效果；然而,只有有限的对照研究支持特定模式。复发性出血，以及在深部重要功能区位置和脑干的手术可导致严重残疾，相对于先前的功能状态，引发了关于时机以及决定手术的临界值的真正争议。脑干病变手术的直接后果更容易在遭受不止一次出血或先前出血后更大的残疾的患者中得到证明。脊柱海绵状血管瘤（CAs）也面临类似的挑战，大多数报告都记录了类似的脑干的结果，支持类似的治疗决定。

由于海绵状血管瘤可以安全地通过显微外科手术切除海绵状血管瘤，从而控制药物难治性癫痫发作。

如果病变是单个的，并且与癫痫发作症状相关，且可电生理定位。在患者术前癫痫发作的持续时间长且为多处病变的患者，使用病灶切除术，控制癫痫发作的机会较低。有一个很好的论点针对单发病灶患者的早期手术治疗以及最近出现的病变定位性癫痫，因为这些病人可以获得一种没有癫痫发作、没有损伤、在很多情况下，无需抗惊厥药物的生活。患有长期顽固性癫痫发作的患者，可能病变周围含铁血黄素被安全切除，并且在颞叶癫痫患者中切除邻近的中颞结构，则控制癫痫发作的可能性更大，与记忆功能障碍或海马萎缩相关。最近的报告显示，海绵状血管瘤激光纤维消融的作用具有治疗相关癫痫的潜在的应用前景。

关于切除与静脉发育异常（DVA）相关的海绵状血管瘤的数据存在矛盾，大多数作者提倡保留静脉发育异常（DVA），以防止脑水肿、出血和/或静脉梗塞等严重并发症。总之，只有在静脉发育异常（DVA）非常小的情况下，或者只有在其引流的脑组织也被切除的情况下，才能切除静脉发育异常（DVA），(就像在罕见的病例中因局部静脉畸形和癫痫发作行脑叶切除术)（as in rare cases of modified lobectomies for regional venous dysmorphism and seizures）。

立体定向放射外科(SRS)被认为是位于重要功能区的症状性海绵状血管瘤的另一种治疗方法，大多数研究确定SRS治疗后2年以上出血发生率下降。然而，不能推断出因果关系，大多数自然病程的研究也显示出血2年后的再出血发生率的下降。最近,作者主持了一项对比治疗第一次脑干出血的患者与治疗第二次出血的患者的回顾性研究；作者发现没有两组之间的年出血率没有显著差异。对儿童和家族性患者辐射暴露是否存在会促进发生新的海绵状血管瘤抱有合理的关切。SRS治疗的并发症并非微不足道，尤其是手术切除被认为有高风险的在重要功能区的病变，而且减少出血的最佳的SRS治疗剂量尚不清楚。