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作者：黎成，佛山市第一人民医院影像科；卜超，黄穗乔，中山大学孙逸仙纪念医院放射科 放射性脑病（radiation encephalopathy，REP）是指脑组织受到放射线照射后，导致神经元发生变性、坏死而引起的中枢神经系统疾病。放射性脑病可在放射治疗头颈部恶性肿瘤特别是鼻咽癌等多种疾病时发生，是放射性治疗后最严重的并发症之一。 随着放疗技术的不断进步，照射野的精准定位及照射剂量的控制，肿瘤的治疗效果不断提高，患者的生存时间得到延长，对生存质量的要求也越来越高。但放射性脑病的出现严重影响了患者的生存质量，往往超过肿瘤本身带来的影响，故REP越来越受到临床医生的重视，期望能够早发现、早诊断、早治疗。本文将就放射性脑病的发病机制及影像学诊断包括CT、MRI 及分子影像学检查的研究进展作一综述。 1. 发病机制 放射性脑损伤根据放射治疗后出现症状的潜伏期长短可分为急性反应期、早期迟发反应期、晚期迟发反应期，其中急性期及早期迟发反应期REP 经治疗后尚可修复，晚期迟发反应期REP 出现脑组织坏死而不可逆转。故目前对放射性脑损伤的关注主要在于其早期阶段。 然而，迄今为止，放射性脑病的发病机制尚不完全清楚，众多学者认为有以下几种机制：直接损伤：放射线直接导致白质（少突胶质细胞为主）脱髓鞘、软化、萎缩。脑血管的继发损伤：以微血管和中、小动脉的损伤为主，早期出现血管内皮细胞肿胀、变性、脱落，致使血管通透性升高，晚期血管壁增厚、管腔狭窄，进而引起脑组织缺血、坏死。 免疫损伤机制：射线引起小胶质细胞激活，释放大量的促炎症因子、细胞因子、趋化因子、氧自由基等，介导脑组织的炎症损伤，使得血脑屏障通透性增加、白质脱髓鞘及神经元坏死。然而任何单一因素都不能解释放射性脑损伤的全部病理变化过程，因此多数学者认为，放射性脑损伤的发病机制是多因素综合作用的结果。小胶质细胞激活进而介导血管内皮免疫损伤可能是其首要机制。 2. 计算机体层成像（CT） 目前，CT 对放射性脑病的诊断主要包括平扫、增强及灌注成像。根据其CT 影像表现，可分为水肿坏死型及液化囊变型。水肿坏死型CT 平扫显示病变呈低密度为主，部分可见高密度出血灶，边界不清，严重者占位效应明显出现脑疝；增强扫描病灶无强化或出现明显血脑屏障破坏征象，表现为结节状或花环状强化。液化囊变型CT平扫显示病灶呈低密度，边界清，周围无明显水肿，无明显占位效应，增强扫描无强化。 放射性脑病患者的CT表现具有一定的特点，如病灶好发于颞叶，与放射部位相符；病变范围不符合血管支配区域，并且以白质受累为主，皮质受累较轻；一般无颅底骨质破坏等。然而，早期放射性脑损伤病变区水肿不明显，血脑屏障尚未被破坏，故CT平扫病变区密度未见明显减低，增强扫描无异常强化，此时难以发现放射性脑损伤的存在。放射性脑病的发病机制可能为脑血管系统的继发损伤，CT 灌注成像（CTP）可通过观察病变区微循环血流动力学变化来进一步验证。CT 灌注成像通过测量、计算分析脑灌注的各种参数，如脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、峰值时间（time to peak，TTP）及平均通过时间（mean transit time，MTT）等，来评价血流灌注情况。 林日增等人应用CT 灌注成像来研究鼻咽癌放疗后放射性脑病颞叶病变区与非病变区的微循环情况，发现病变区的脑血流量（CBF）、脑血容量（CBV）均较非病变区明显减低，平均通过时间（MTT）延长，差异均具有显著意义，而峰值时间（TTP）延长不明显，提示病变区微循环障碍，进一步验证血管损伤学说。CT灌注成像还有助于鉴别肿瘤复发与放射性脑损伤，Vidiri等人对20 位放疗后的病人行CT 灌注检查，选取感兴趣区（ROI）大小分别为1.0，1.25，1.5，1.75，2.0，2.25，对脑血容量（CBV）进行分析，发现各组均具有统计学差异，而在ROI 为1.75 和2.0时，差异最具有显著意义，P=0.001，并且在ROI为2.0 时其预测能力是最高的，为0.96，有助于鉴别肿瘤复发与放射性坏死。 然而，由于CT软组织分辨率低且具有辐射的缺点，而MR 软组织分辨率高，MR灌注成像技术不断发展且有更多功能序列，如动态对比增强MRI 成像（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI）、动态磁敏感对比增强MRI（dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI）和动脉自旋标记成像（arterial spin labeling，ASL），利用CT 灌注成像来进行放射性脑病相关研究很少，而更多用于脑卒中方面的研究。 3. 磁共振成像（MRI） 3.1 常规磁共振成像 常规MRI 显示放射性脑病在T1WI 上一般呈低信号，少数可见出血高信号，在T2WI 上以高信号为主，周围可见大小不等的长T1长T2信号的水肿区，边界不清楚。而当病变以液化囊变为主时边界清，周围水肿较轻。钆对比剂增强扫描病灶呈不规则“线状”、“花环状”、“斑片状”强化，可以很好地区分液化坏死、囊变区与水肿区，有助于REP 发展阶段的鉴定，从而指导临床治疗及判断预后。REP 在常规磁共振成像上无特征性表现，而且早期放射性脑损伤可不出现异常影像学表现，难以达到早期诊断。 3.2 功能性磁共振成像技术（fMRI） 近年来，磁共振的功能性成像技术如弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）及灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）等发展迅速，这些功能序列可以检测活体组织在功能、代谢等方面的信息。众多研究已证实，很多常规MR检查阴性的病变如脑梗塞超急性期、微量出血等，功能性磁共振成像往往能发现早期病变，协助诊断。而功能性成像技术应用于放射性脑病的研究越来越广泛，探讨功能性成像在放射性脑病早期诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的可能性，并取得不错的效果。 3.2.1 弥散加权磁共振成像（DWI） DWI-MRI 是一种无需对比剂就能检测组织中水分子微观运动（布朗运动）的无创技术，其需要测量的参数为表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）。在细胞核浆比大、细胞间隙变窄组等情况时水分子弥散受限，在DWI上表现为高信号，表观扩散系数（ADC）值减小。相反地，水分子弥散增加时ADC值也随着增高。而微小结构出现病变改变要比形态学上的改变早的多，所以DWI-MRI 能更早地检出病灶。 刚宪祯等人运用DWI技术探讨鼻咽癌放疗后颞叶放射性损伤时，对比正常志愿者、放疗后无损伤患者及放疗后损伤患者颞叶的平均ADC 值，结果显示鼻咽癌放疗后，尽管常规磁共振扫描显示颞叶正常，但平均ADC 值减小，反映受照射区脑组织水分子的弥散受限，可能与细胞毒性水肿有关，而当出现放射性脑损伤后进入血管源性水肿阶段，血脑屏障破坏、大量水分子进入细胞外间隙，水分子运动能力增加，故平均ADC 值增大，在图像上呈现高信号。因此测量分析平均ADC 值，可早期发现放射性损伤，为提前干预性治疗提供了可能。 Wang 等人在研究狗早期放射性脑损伤时，通过测量放疗后不同时间白质区、皮层区及全脑ADC 值变化，并与相应病理改变进行对照，发现放射性脑损伤早期常规磁共振T1WI、T2WI扫描未见异常表现，但照射区白质、皮层的ADC值均降低，具有显著统计学差异，尤以白质为著。其主要病理表现为胶质细胞、血管内皮细胞的水肿、收缩，微血管出血等，进一步验证了血管内皮、胶质细胞损伤学说。同时也表明DWI能早期发现放射性脑损伤。 另外晚期放射性脑损伤出现坏死时难以与肿瘤复发鉴别，常规MRI 扫描均可出现无特异性的影像学表现，如血管源性水肿、占位效应、增强扫描出现强化效应等，DWI及其他功能性磁共振成像技术可协助诊断，放射性坏死区ADC一般明显增高。但是出现微出血等情况致使囊液黏稠度增加或细胞密度增加时，或当病灶出现胶质增生、纤维瘢痕组织增生等时，ADC 值减低，影响ADC 值的测量结果，难以明确是放射性坏死还是肿瘤复发。 扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是DWI的延续，通过测量分析各种参数，主要为各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散系数MD，可以量化组织中水分子在各个方向的运动特性。放射性脑损伤主要是白质受累，患者早期即可出现认知功能障碍，DTI 可监测白质纤维束情况，从而评估放射性脑损伤的进展情况、治疗效果及白质纤维束的完整性。 Haris 等学者利用标准DTI 研究低成人级别胶质瘤放射性脑损伤，患者45~50 Gy 照射后三个月即发现FA 值明显降低，而在常规MRI 扫描白质区信号未见异常改变时。而Michael Connor 等人研究不同剂量照射的患者在多b 值DTI 扫描时，测量各项异性分数（FA）、平均扩散系数（MD），轴向扩散系数（λ‖）及辐射扩散系数（λ⊥），MD、λ‖及λ⊥随着时间及剂量增加而明显升高，尤以低b值扫描时明显，即使在10 Gy 剂量照射下也有一致的结果，而FA 值随着时间及剂量增加而减低。他们猜测这可能与局部炎症、血管通透性增加有关。 扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）又是DTI 的进一步延伸，除了可测量DTI相关参数外，还可测量平均弥散峰度MK、轴向弥散峰度Ka 及辐射弥散峰度Kr。Lu 等学者利用DKI 研究20 位鼻咽癌患者，发现放疗后1个月与放疗前比较，FA值轻度减低、MD 值轻度升高但无统计学差异，而平均峰度值MK 有显著减低（P=0.006），说明DKI 更加敏感地发现细微结构的改变，能更早期的发现放射性脑损伤。 基于体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）的磁共振扩散加权成像可在无需使用对比剂下，同时获得病灶内微循环灌注和水分子扩散信息并进行量化，在肿瘤研究方面已经有一定的应用，其主要参数为灌注分数f、扩散系数D、假性扩散系数D*及S0。而在放射性脑病相关研究方面，主要用于鉴别放射性损伤与肿瘤复发，而用于早期放射性损伤的研究较少。 Detsky 团队利用IVIM 研究脑放射性坏死与脑转移瘤鉴别时，9个病人10个病灶，其中5个病灶病理证实为放射性坏死（1例为单纯放射性坏死，另外4例含有5%~20%的肿瘤细胞岛），5 例为肿瘤细胞及肿瘤坏死，数据分析发现转移瘤的平均f 值为10.1±0.7，而放射性坏死的平均f 值为8.3±1.2，P=0.02，具有显著统计学差异，且敏感性为100%，特异性为80%。而平均ADC 值无明显差异，初步认为IVIM 有助于肿瘤进展与放射性坏死鉴别，但需要更大样本的研究进一步证实。 Yang 等人在研究SD 大鼠经不同剂量放射性照射后行IVIM 功能序列扫描时，发现f值及D*值与照射剂量呈明显的正相关关系，可能与血脑屏障破坏有关，而S0 也随着剂量增加而升高，尤其在高剂量时升高明显，且同时在病理下发现胶质纤维酸性蛋白（GFAP）呈高表达，推测其与胶质增生有关。 3.2.2 磁敏感加权磁共振成像（SWI） 磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是一种利用不同组织间的磁敏感差异性成像的技术，对组织中含铁如脱氧血红蛋白、含铁血红素等顺磁性物质非常敏感，在图像上呈现显著的低信号。因此，SWI 广泛应用于脑血管病变。而在放射性脑损伤中也发现存在微出血，可能为微小血管损伤所致。 Daniel Varon 等人利用SWI 技术研究12 例成人原发或继发性脑肿瘤患者行放疗前后微出血灶情况，发现放疗后病人的SWI 图像上出现黑点“black dots”，并且随着时间的延长而越来越多，黑点不仅出现在照射侧区，还可出现在对侧，并发现大脑半球、小脑半球及脉络丛也可出现黑点，但是在常规序列平扫及增强扫描图像上均未发现异常表现，可见SWI 有利于微量出血灶的检出，从而指导临床治疗及观察预后。而在儿童脑肿瘤经放疗后行SWI检查随访时也发现颅脑的微出血灶，并且随着随访时间的延长及照射剂量的增加，微出血灶越来越多。另外有学者发现SWI 在高场强MR 扫描比低场强MR 扫描更加敏感地检出微出血灶。 3.2.3 MR 灌注成像（PWI） MR 灌注成像（MR perfusion imaging，PWI）可观察组织微循环的血流灌注情况，要比常规MR 增强扫描获取的信息更多，常规MR 增强扫描明显强化并不一定说明病灶血供丰富或者高灌注，反之亦然。目前应用于临床的常用MR 灌注成像技术有动态对比增强MRI 成像（DCE-MRI）、动态磁敏感对比增强MRI（DSC-MRI）及动脉自旋标记成像（ASL）。 DSC-MRI是临床上最常用的MRI灌注成像技术，利用时间-信号强度曲线，计算出反映血流动力学的参数，如脑血容量（CBV）、脑血流量（CBF）、平均通过时间（MTT）和达峰时间（TTP）等，对感兴趣区的微循环血流灌注情况进行定量分析。在放射性脑损伤的研究中，主要用于肿瘤术后复发和放疗后放射性损伤的鉴别，并且大多数研究显示相对脑血容量（rCBV）具有良好的诊断效能。 Barajas 等人利用DSC 研究57 例多形性胶质母细胞瘤术后复发与放射性坏死鉴别时，比较肿瘤复发组与放射性坏死组rCBV 值的平均值、最大值、最小值，显示肿瘤复发组均明显高于放射性坏死组（P<0.01）。Masch 等人的研究也显示肿瘤复发组的rCBV 明显高于放射性坏死组（3.76±1.95 vs 0.99±0.25，P<0.01），并结合DTI 成像技术，可提高鉴别效能。 DCE-MRI 主要利用定量参数，如转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外容积分数（Ve）及血浆容积分数（Vp）等来反映组织的灌注及微血管的通透性。Yang 等人在利用DCE-MRI研究SD 大鼠放射性脑损伤时发现Ktrans、Ve 和曲线下面积AUC 与照射剂量呈正相关关系，Spearman相关性分析显示Ktrans、AUC值与IVIM的f值呈中度相关，DCE与IVIM结合有助于放射性脑损伤的检出。 DCE-MRI 也应用于放射性损伤与肿瘤复发鉴别的研究，显示肿瘤复发病灶Ktrans 和Vp 均高于放射性损伤病灶，具有较高的诊断效能，Thomas 等研究发现当Vp<3.7 时，诊断为放射性损伤的敏感性和特异性分别为85%、79%，当Ktrans>3.6时，诊断为肿瘤复发的敏感性和特异性分别为69%、79%。而Hatzoglou 等人利用DCE 研究原发/继发性脑肿瘤复发灶与放射性损伤鉴别时，则比较复发病灶与正常脑组织Vp 比值、放射性损伤病灶与正常脑组织Vp比值，差异具有显著统计学差异，分别P<0.001，复发病灶高于放射性损伤病灶，对鉴别肿瘤复发与放射性损伤最有帮助，其敏感性为92%，特异性为77%。而加上Ktrans 比值一起分析可提高诊断准确率。 动脉自旋标记成像（arterial spin labeling，ASL）技术无需使用对比剂就能获得感兴趣区的血流灌注信息，不受血脑屏障的影响。目前临床上主要应用于脑部疾病的研究，在放射性脑损伤方面的应用也是主要用于鉴别肿瘤复发。 Razek 等人的研究显示增强扫描有强化区的rCBF 肿瘤复发组为32.65±4.9，放射性坏死组为22.33±2.8，而无强化水肿区的rCBF肿瘤复发组为21.26±1.6，放射性坏死组为14.37±3.9，差异均具有统计学意义，P=0.001，具有良好的鉴别效能。而联合DTI相关参数进行分析，更有助于肿瘤复发与放射性坏死的鉴别。Liu等人联合IVIM、ASL成像技术对鉴别脑肿瘤复发与放射性坏死的研究也有类似的结果。 3.2.4 磁共振波普成像（MRS） 磁共振波普成像（magnetic resonance spectrum，MRS）技术是利用化学位移来研究分子结构，可以分析组织的组成成分，是目前对人体唯一的无创性、用以研究活体组织器官代谢和生化变化的方法，并且可以进行化合物定量分析。 常用的代谢物有N-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、胆碱（Cho）、磷酸肌酸（PCr）、脂质（Lip）、乳酸（Lac）等。Wang 等人应用MRS研究鼻咽癌放疗后放射性脑损伤，放疗后各组（放疗后6 个月内、6~12 个月及12 个月以上）的NAA/Cho、NAA/Cr比值均明显减低，尤以6个月内为著，而Cho/Cr 比值无明显减低，相应的DTI 扫描测量FA 值也较对照组明显减低，故结合MRS 及DTI技术可用于检测鼻咽癌放疗后放射性脑损伤。 Yang等人在研究SD 大鼠放射性脑损伤时，发现NAA/Cr 比值与照射剂量呈负相关关系，随着剂量增大，NAA/Cr比值降低，表明神经元的损伤、坏死等，而Cho/Cr比值在高剂量组稍高于低剂量组，反映高剂量照射时脱髓鞘、细胞膜破坏等改变。也有学者应用MRS 来鉴别放射性脑病与肿瘤复发，复发灶Cho/Cr、Cho/NAA 等指标明显高于放射性脑病，有助于两者鉴别。 4. 分子影像学检查 分子影像学的出现，使影像学从大体形态显像走向细胞、分子水平显像，可在活体内无创可重复的显示靶细胞生物学行为，并对其进行定性和定量研究，主要有光学成像、超声成像，核医学成像（PET/CT）及磁共振成像等。而应用于放射性脑病研究的分子影像学技术主要有核医学成像（PET/CT）及分子磁共振成像。 4.1 正电子发射计算机体层显像（PET/CT） 正电子发射计算机体层显像（PET/CT）不仅可以显示组织的形态，还能显示组织的代谢状态，从而对代谢异常的病灶敏感显示并做出诊断。PET/CT 通过放射线引起的脑部损伤组织对FDG 代谢异常的摄取增高，提高了对RE 的诊断准确性。Wang 等人通过对迟发型放射性脑病研究中发现PET不仅能清楚的显示放射性脑病患者双侧脑叶的囊变、胶质增生，同时能显示病变脑叶的代谢情况，提高了对鼻咽癌放疗后放射性脑病的诊断的准确性。而在鉴别放射性脑坏死与肿瘤复发的研究中，18F-FDG PET/CT 与DCE/DSC-MRI的诊断效能类似，但肿瘤复发与放射性坏死的SUV比值可能提高诊断的敏感度及特异度，而11C-METPET/CT的诊断效能较18F-FDG PET/CT更好。 4.2 磁共振分子成像（mMRI） 分子磁共振成像（molecular magnetic resonance imaging，mMRI）能够以无创的方式检测体内感兴趣的蛋白质，基本原理概念是将造影剂靶向感兴趣的蛋白质并进行对比。朱叶青等人利用ICAM-1 抗体链接微米级氧化铁微球作为靶向示踪剂，来早期诊断放射性脑损伤。 但是由于微米级氧化铁颗粒具有一定的毒性，且不能在人体内降解，目前仍在细胞及动物中应用，尚未应用于临床。他们发现在老鼠放射性脑损伤模型中，在常规MRI 为发现病变时，靶向组的老鼠受照射脑组织可见T2W 信号减低，取组织病理镜下可观察到血管壁上可见散在点状蓝染铁颗粒分布，提示靶向示踪剂ICAM-MPIO 具有一定的靶向作用，有助于放射性脑损伤的早期诊断。 5. 脑电图 杨容坤等人通过脑电图来研究放射性脑病，研究中对比脑电图与MRI检查，发现脑电图异常改变的出现早于影像学异常。患者头颅MRI尚未发现明确放射性病灶时，脑电图即可出现异常，而且出现异常脑电波的导联范围往往明显超出MRI 病灶范围，故认为脑电图对放射性脑病有早期预测价值。 6. 总结 头颈部恶性肿瘤放疗后，不可完全避免发生放射性脑损伤，而放射性脑病常规的CT、MR影像学上表现多种多样，当发现病变时临床往往处于晚期阶段，出现了不可逆性损伤，并且难以与肿瘤复发鉴别，严重影响患者的预后及生存质量。而CT及MR的功能性成像能及分子影像学技术对放射性脑损伤的早期诊断、鉴别诊断及评估疗效、预后等具有一定的价值。通过这些成像技术不断的应用于对放射性脑病的研究，我们必定会找到早期发现放射性脑病的最佳检查方案并在临床上广泛应用，从而制定最佳治疗方案，延长患者的生存时间，提高患者的生存质量。 来源：黎成,卜超,黄穗乔.放射性脑病的影像学诊断进展[J].岭南现代临床外科,2019,19(01):11-18. |
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